2021 Fiscal Year Research-status Report
Interrelationship analysis of the characteristics of quiescent tumor cells with tumor heterogeneity and cancer stem cell nature, referring to application to cancer therapy
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19K08171
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| Research Institution | Osaka Prefecture University |
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Principal Investigator |
増永 慎一郎 大阪府立大学, 研究推進機構, 客員研究員 (80238914)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
真田 悠生 京都大学, 複合原子力科学研究所, 助教 (50738656)
田野 恵三 大阪府立大学, 理学(系)研究科(研究院), 客員研究員 (00183468)
永澤 秀子 岐阜薬科大学, 薬学部, 教授 (90207994)
光藤 健司 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (70303641)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 休止期腫瘍細胞 / 腫瘍不均一性, / 癌幹細胞性 / 放射線障害からの回復現象 / ホウ素中性子捕捉療法 / 低酸素誘導因子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
低酸素マーカーであるpimonidazoleとこれに対するモノクローナル抗体を用いる低酸素領域を検出する手法を、癌治療に対する休止期(Q)腫瘍細胞の反応・挙動を選択的に検出可能とする我々が開発した手法に組み合わせる独自の手法を用いて、酸素化Q腫瘍細胞における癌治療後のDNA損傷からの回復能が、腫瘍細胞のp53 statusに関わらず大きい事が判明している。この酸素化Q腫瘍細胞の特性は、DNA損傷からの回復能が大きく、休止期状態にあり治療抵抗性であるとされる癌幹細胞性との関連性を強く示唆し、病変腫瘍内または隣接する正常組織内にある血管の一時的な攣縮が原因で生じる急性低酸素領域を解除することがすでに判明しているtirapazamine (TPZ)の連続的投与や、DNA２重鎖切断の修復経路のうちの非相同末端結合を阻害するwortmanninの分割投与には、酸素化Q腫瘍細胞の放射線照射後の回復現象を効率よく抑える潜在力が認められることも判明している。即ち、非常に興味深いことには、腫瘍内の不均一性を緩和する処置は、同時に癌幹細胞性の発現をも抑える潜在力を示す可能性があるという事も示唆された。
今年度は、腫瘍内での不均一性を明瞭に反映する、腫瘍内微小環境因子としての酸素分圧に深く関連する低酸素誘導因子（HIF-1α）の有無とホウ素中性子捕捉療法(BNCT)の効果との関連がin vitro実験によって調べられた。その結果、低酸素環境はホウ素化合物(L-para boronophenylalanine, BPA)によるホウ素中性子捕捉療法(BNCT)の効果を低下させるが、Hif-1αの破壊によってBPAによるBNCTの効果が高められる可能性があることが判明した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
今年度も、新型コロナウイルス感染蔓延に対する対策による影響、さらに、研究代表者の所属機関の変更があり、研究用原子炉を用いる実験のための割り当て時間の確保が困難であったので、得られた研究成果は少なくならざるを得なかった。
しかしながら、癌幹細胞性、腫瘍内環境の不均一性、Q腫瘍細胞集団の特性、のお互いの密接な関連性を示す良い例として、腫瘍内環境の一つである低酸素環境と中性子捕捉療法の効果に及ぼす効果との関連をin vitro実験にて明らかにすることができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
「低酸素、DNA損傷からの回復能の視点から、腫瘍内不均一性、Q腫瘍細胞分画特性、癌幹細胞性の間の相互関連を解析」するという目的を達成するために、これまでの解析によって腫瘍特性がある程度明らかになっているp53以外の遺伝子背景が同一でp53正常型腫瘍細胞または変異型腫瘍細胞を用いた固形腫瘍を作成させた実験用マウスを用いて、10B送達化合物の異なった種類の薬剤を、異なった濃度で投与後、ホウ素中性子捕捉療(BNCT)を施行し、固形腫瘍の治療効果を、全腫瘍細胞集団およびQ腫瘍細胞集団において別々に評価する。この結果から、腫瘍内環境の不均一性、Q腫瘍細胞集団の特性、投与薬剤の特性、の相互関係をある程度明らかにするという令和2年度以来の目標が、新型コロナウイルス感染蔓延に対する対策の影響などによって、達成不可であったので、継続して遂行したいと考える。
我々が考案した酸素化Q腫瘍細胞の挙動を選択的に検出するための手法を用いてBNCT効果をさらに詳細に解析することによって、癌幹細胞性、腫瘍内環境の不均一性、Q腫瘍細胞集団の特性との相互関係もさらに明らかにできると考えている。
なお、引き続く新型コロナウイルス感染蔓延に対する対策の影響によって、研究用原子炉の全運転時間と研究のための原子炉利用割当時間の少なさを考慮すると、BNCTに必須の中性子ビームの照射時間の割当がなお不足することも今年度においても十分にあり得ると考える。
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| Causes of Carryover |
主に、新型コロナウイルス感染の蔓延防止のための対策の影響などによって、研究用原子炉の全運転時間と研究のための実験への割当時間が大きく減少しており、「低酸素、DNA損傷からの回復能の視点から、腫瘍不均一性、Q腫瘍細胞分画特性、癌幹細胞性の間の相互関連を解析」するという目的の達成のために計画していた担腫瘍ヌードマウスを用いた実験が施行不可であった。高価なヌードマウスを用いた実験を予定しており、実験動物購入費や消耗品費をやや高価に見積もっていたために、遂行不可の影響として、研究期間の延長とならざるを得なかった。
今後、研究用原子炉の運転時間や研究のための実験への割当時間が確保されれば、当初より施行予定であった実験に加えて、令和２～３年度に施行予定であった実験の施行も可能になるであろうと考えている。
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[Journal Article] Tumor-targeting hyaluronic acid/fluorescent carborane complex for boron neutron capture therapy.2021
Author(s)
Keita Yamana, Riku Kawasaki, Yu Sanada, Anri Tabata, Kaori Bando, Kouhei Yoshikawa, Hideki Azuma, Yoshinori Sakurai, Shin-ichiro Masunaga, Minoru Suzuki, Kouta Sugikawa, Takeshi Nagasaki, Atsushi Ikeda
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Journal Title
Biochemical and Biophysical Research Communications
Volume: 559
Pages: 210-216
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Usefulness of combination with both continuous administration of hypoxic cytotoxin, tirapazamine and mild temperature hyperthermia in boron neutron capture therapy in terms of local tumor response and lung metastatic potential.2021
Author(s)
Masunaga S, Sakurai Y, Tanaka H, Takata T, Suzuki M, Sanada Y, Tano K, Kondo N, Watanabe T, Takeno S, Maruhashi A, Ono K
Organizer
19th International Congress on Neutron Capture Therapy
Int'l Joint Research
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