がん抑制遺伝子CDKN2A変異がんに対する重粒子線の細胞死誘導機構の解析

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K08214
• Research Institution: National Institutes for Quantum and Radiological Science and Technology
• Principal Investigator: 矢島 浩彦 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 人材育成センター, 主幹技術員(任常) (30261895)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中島 菜花子 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 重粒子線治療研究部, 研究員(任常) (50402863)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 重粒子線治療 / DNA損傷応答 / 放射線治療

Outline of Annual Research Achievements

重粒子線治療は、重粒子ビームの物理学的特長を用いた正常組織への侵襲が少ない放射線治療として知られている。加えて、同エネルギーのＸ線・ガンマ線治療と比較して、2－3倍もの高い生物効果があり、この高い生物効果は、DNA損傷応答に基づくことが近年明らかにされつつある。重粒子線は、DNA損傷末端が平滑のDNA二重鎖切断に加えて、局所的にDNA一重鎖切断と塩基損傷を混在した複雑なDNA損傷（Complex DSB）を誘導する。複雑なDNA損傷は細胞周期調節因子ATR （Ataxia Telangiectasia and Rad3-related protein）が高度に活性化する。そのため、重粒子線誘導性のDNA損傷応答は、下流シグナル伝達経路がＸ線誘導性の経路と異なり、重粒子線誘導性の細胞死はこのDNA損傷応答に起因すると考えられる。
CDKN2A(Cyclin dependent kinase inhibitor 2A)はp16INK4a(以下p16)とp14ARF(以下 p14)をコードするがん抑制遺伝子であり、内因性の遺伝子不安定性を監視し排除するサーベイランスシステムとして機能していると考えられ、機能欠損は発がんにつながる。放射線治療において、p16/ p14欠損は放射線抵抗性を誘導する。これまで我々は、重粒子線がCDKN2A欠損細胞に対して、アポトーシス・細胞老化を含む細胞死をATRの活性化依存性に誘導することを明らかにした。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

p14に変異を有するヒト乳がん細胞MCF7に、野生型p14を導入した細胞を作成した。またヒト膵癌細胞および肉腫細胞のCDKN2A欠損細胞を作成し、重粒子線応答を解析した。
マウス腫瘍を用いた欠損細胞、担癌モデルの作成が難航している。

Strategy for Future Research Activity

これまで作成したヒト腫瘍CDKN2A欠損細胞をヌードマウスに移植した担癌モデルを作成し、重粒子線の制癌効果の確認および指摘照射条件の検討を行う。