臨床応用を目指したトリプルネガティブ乳癌に対する分子標的RI内用療法の開発

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K08221
• Research Institution: Gunma University
• Principal Investigator: 勝又 奈津美 群馬大学, 医学部附属病院, 助教 (50588811)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 花岡 宏史 群馬大学, 大学院医学系研究科, 特任准教授 (50361390)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 内用放射線療法 / 血液クリアランス / トリプルネガティブ乳癌 / クリックケミストリー

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、我々がこれまで開発してきた、90Y標識抗体によるトリプルネガティブ乳癌の治療法の臨床使用を目指すものである。90Y標識抗体の血液クリアランスを促進し、副作用である血液毒性を低減することを目的とし、これまで使用していたタンパク質であるアビジンを使わない安全性の高い方法として、クリックケミストリーを利用した手法をを開発することを計画した。クリック反応としては、反応性が高く触媒を必要としない、Tetrazine(Tz)とTrans-Cyclooctene（TCO）の組合せを選択した。キレート剤であるDTPAとTCOを結合した、抗VEGF抗体（ベバシズマブ）を作製し、もう一方のクリアランスを促進させるための分子として、Tzを結合したガラクトース結合アルブミン（NGA)を作製した。NGAは分子にガラクトースを含有するため、投与後速やかに血液から消失し、肝臓へと移行することが知られている。111In標識ベバシズマブを作製し、ノーマルマウスにおける体内分布を検討したところ、111In標識-TCO結合ベバシズマブは、TCOが結合していない111In標識ベバシズマブと同様の血中滞留性を示したが、Tz結合NGAを投与することにより、一時間後には血中放射能が大きく低減し、肝臓の放射能が増加した。また投与前にクリック反応により111In標識ベバシズマブーNGAを作製し、投与した場合は、ほとんどが肝臓へと移行した。この結果より、期待通り、血中でクリック反応が起こることで、ベバシズマブとNGAの複合体が形成され、血液から肝臓へと移行したと考えられ、本システムの有用性を示唆するものである。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

TCO結合抗体のRI標識がうまくいかず、その条件検討に時間を要したため。

Strategy for Future Research Activity

TCO結合抗体とTz結合NGAを利用することにより、RI標識抗体の血液クリアランスを促進することができた。この手法を用いて、担癌マウスにおける体内動態および腫瘍集積性に対する影響を検討する。またその結果に基づき、手法の最適化を行う。
最終的には治療実験を行い、本システムの有用性を評価する。

Causes of Carryover

年度末の金額調整を行わなかったため、わずかな余剰金が生じた。