臨床応用を目指したトリプルネガティブ乳癌に対する分子標的RI内用療法の開発

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K08221
• Research Institution: Gunma University
• Principal Investigator: 勝又 奈津美 群馬大学, 医学部附属病院, 助教 (50588811)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 花岡 宏史 関西医科大学, 医学部, 教授 (50361390)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 内用放射線療法 / 血液クリアランス / トリプルネガティブ乳癌 / クリックケミストリ―

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、我々がこれまで開発してきた、90Y標識抗体によるトリプルネガティブ乳癌の治療法の臨床使用を目指すものである。90Y標識抗体の血液クリアランスを促進し、副作用である血液毒性を低減することを目的とし、これまで使用していたタンパク質であるアビジンを使わない安全性の高い方法として、クリックケミストリーを利用した手法をを開発することを計画した。クリック反応としては、反応性が高く触媒を必要としない、Tetrazine(Tz)とTrans-Cyclooctene（TCO）の組合せを選択した。キレート剤であるDTPAとTCOを結合した、抗VEGF抗体（ベバシズマブ）を作製し、もう一方のクリアランスを促進させるための分子として、Tzを結合したガラクトース結合アルブミン（NGA)を作製した。NGAは分子にガラクトースを含有するため、投与後速やかに血液から消失し、肝臓へと移行することが知られているが、ガラクトースの結合量により肝臓への移行性が変化することから、ガラクトースの結合量が適当なNGAの作製を行った。111In標識ベバシズマブを作製し、担がんマウスにおける体内分布を検討したところ、111In標識-TCO結合ベバシズマブは、TCOが結合していない111In標識ベバシズマブと同様の血中滞留性を示したが、Tz結合NGAを投与することにより、NGA投与3時間後には血中放射能が大きく低減し、肝臓の放射能が増加した。一方で腫瘍への111In標識ベバシズマブの集積量は変わらなかった。この結果より、期待通り、血中でクリック反応が起こることで、ベバシズマブとNGAの複合体が形成され、血液から肝臓へと移行したと考えられ、本システムの有用性が明らかとなった。