2021 Fiscal Year Annual Research Report
腫瘍低酸素部位特異的に集積するAt-211標識薬剤の開発
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19K08222
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
鈴木 博元 千葉大学, 大学院薬学研究院, 助教 (00707648)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大江 一弘 大阪大学, 医学部附属病院, 特任助教(常勤) (90610303)
佐々木 一郎 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 高崎量子応用研究所 放射線生物応用研究部, 主任技術員 (60817477)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | アスタチン-211 / α線 / ネオペンチル構造 / 腫瘍低酸素領域 / ニトロイミダゾール / 脱ハロゲン / 放射性ヨウ素 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
211Atは局所的に非常に高いエネルギーを与えるα線を放出することから、従来の放射線治療に対して抵抗性を示す腫瘍低酸素領域であっても治療効果が期待できる。しかし、これまでは211Atを安定に結合できる手法が限られており、低酸素領域特異的に集積するニトロイミダゾール誘導体の標識に適した標識法が存在しなかった。本研究では、我々が開発した新規標識法を用いて、生体内安定な211At標識ニトロイミダゾール誘導体の開発に取り組んだ。
211Atは入手機会が限られることから、同族元素である放射性ヨウ素で標識した候補薬剤を作製し、腫瘍集積を検討した。当初開発した薬剤は高い生体内安定性を示し、腫瘍低酸素領域特異的な集積が確認できた一方で、腫瘍集積量は低値であった。そこで本薬剤をリード化合物として、その構造を基に化学修飾を行うことで種々の候補薬剤を作製した。まず受動拡散に伴う集積量の向上を図り、脂溶性を向上するための化学修飾を行ったが、集積量は向上しなかった。またこの場合、脱ハロゲンに対する安定性が低下した。リード化合物がグルクロン酸抱合されることで速やかに尿排泄されていたことから、R3年度では抱合反応に伴う腫瘍内からの排出を防ぐため、事前に糖修飾を行ったニトロイミダゾール誘導体を合成し、検討を行った。その結果、リード化合物と比較して、有意な腫瘍集積の向上が観察された。しかし、本薬剤においては脱ハロゲンも認められた。R3年度は新規候補薬剤を導出したが、コロナ禍において211Atを用いる実験の機会が大きく減ったことから、211At標識体を用いた検討は未実施である。しかし、放射性ヨウ素による検討結果は、安定性向上の必要性を強く示唆する。以上より、生体内安定であり、かつ高い腫瘍集積を示す211At標識ニトロイミダゾール誘導体の開発には更なる構造最適化が必要であることが示唆された。
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[Journal Article] Neopentyl Glycol as a Scaffold to Provide Radiohalogenated Theranostic Pairs of High In Vivo Stability2021
Author(s)
Hiroyuki Suzuki, Yuta Kaizuka, Maho Tatsuta, Hiroshi Tanaka, Nana Washiya, Yoshifumi Shirakami, Kazuhiro Ooe, Atsushi Toyoshima, Tadashi Watabe, Takahiro Teramoto, Ichiro Sasaki, Shigeki Watanabe, Noriko S. Ishioka, Jun Hatazawa, Tomoya Uehara, Yasushi Arano
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Journal Title
Journal of Medicinal Chemistry
Volume: 64
Pages: 15846-15857
DOI
Peer Reviewed
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