Structural analysis of IL-18 inhibitor to enhance the activity

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K08249
• Research Institution: Gifu University
• Principal Investigator: 加藤 善一郎 岐阜大学, 大学院医学系研究科, 教授 (90303502)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: IL-18

Outline of Annual Research Achievements

新規に発見したIL-18シグナルペプチド由来分子標的阻害剤を基盤とした薬効増強等を目的とした立体構造・機能相関解析を進めている。すでに、IL-18リガンド のmature formへの変換の際に切り出されるシグナルペプチドの阻害効果を発見し、その立体構造的特徴と結合様式の解明・GVHDモデルマウス生体内における薬 効解析等について終了している。さらなる結合増強・安定化などによる薬効を増強するために、すでに得られた原子解像度の立体構造情報をもとに構造改変・立 体構造スクリーニング(改変ペプチド、構造類似合成ポリマー、低分子薬剤等)による新規分子開発を進めることが本研究の目的であり、具体的には、これまで 行ってきたIL-18関連分子群(IL-18リガンド、IL-18 binding protein, receptor α、receptor β, その他のβトレフォイル型インターロイキンなど)のアゴ ニスト・アンタゴニストとしての機能解析をふまえ、薬剤としてのポテンシャルの違いを、生物機能、タンパク安定性などについてタンパク構造学的に検討している。特に発見したIL-18ペプチド阻害分子を用いた改変・分子置換設計を進め、阻害剤・リガンド複合体間の立体構造結合様式の詳細 についての解析を進め、 立体構造上での分子解析を行った。分子表面における立体障害の計算、及び、分子表面における電荷及び水素結合の可能性をもつ原子を あらかじめ同定したのち、各種原子間相互作用を保持しつつ置換できるかどうかなどを検討した。特に水溶液中での安定構造について解析を進めた。

Research Products

• [Journal Article] Novel nonsense mutation in the SLC39A4 gene in a Japanese boy with mild acrodermatitis enteropathica. (2021)
  • Author(s): Ichiki N, Tawada C,Kato Z, Nakano H, Seishima M.J
  • Journal Title: Dermatol. Volume: 48 Pages: e602-e603.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical and Immunological Heterogeneity in Japanese Patients with Gain-of-Function Variants in STAT3. (2021)
  • Author(s): Tanita K, Sakura F, Nambu R, Tsumura M, Imanaka Y, Ohnishi H, Kato Z, Pan J, Hoshino A, Suzuki K, Yasutomi M, Umetsu S, Okada C, Takagi M, Imai K, Ohara O, Muise AM, Okada S, Morio T, Kanegane H.
  • Journal Title: J Clin Immunol. Volume: 41 Pages: 780-790.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Novel Homozygous Mutation Destabilizes IKKβ and Leads to Human Combined Immunodeficiency. (2021)
  • Author(s): Qin T, Jia Y, Liu Y, Dai R, Zhou L, Okada S, Tsumura M, Ohnishi H, Kato Z, Kanegane H, Sun X, Zhao X.A
  • Journal Title: Front Immunol. Volume: 11 Pages: 517-544.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] IRAK4 Deficiency Presenting with Anti-NMDAR Encephalitis and HHV6 Reactivation. (2021)
  • Author(s): Nishimura S, Kobayashi Y, Ohnishi H, Moriya K, Tsumura M, Sakata S, Mizoguchi Y, Takada H, Kato Z, Sancho-Shimizu V, Picard C, Irani SR, Ohara O, Casanova JL, Puel A, Ishikawa N, Okada S, Kobayashi M.
  • Journal Title: J Clin Immunol. Volume: 41 Pages: 125-135.
  • Peer Reviewed / Open Access