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2020 Fiscal Year Research-status Report

ウィリアムス症候群の社会行動異常に関わる遺伝子の探索

Research Project

Project/Area Number 19K08251
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

木村 亮  京都大学, 医学研究科, 助教 (20636641)

Project Period (FY) 2019-04-01 – 2022-03-31
Keywordsウィリアムス症候群 / DNAメチル化 / ネットワーク解析
Outline of Annual Research Achievements

ウィリアムス症候群は、7番染色体長腕7q11.23領域の片側にある約28個の遺伝子の欠失によって生じ、特徴的な顔貌・心血管や内分泌異常・知的障害・過度な社交性などの様々な症状を呈する。しかし、多彩な症状の原因の大部分は未解明であり、欠失領域にある遺伝子の解析だけでは難しいことがわかってきた。
我々はウィリアムス症候群について、遺伝子発現異常に着目した研究を進めてきた。その結果、欠失領域以外の複数の遺伝子が病態に関与すること(Kimura R et al. J Child Psychol Psychiatry 2019)や、それら遺伝子群の異常によって、ウィリアムス症候群にはBurkittリンパ腫発症リスクがあること(Kimura R et al. Front. Genet. 2018)を報告してきた。このようにウィリアムス症候群では、ゲノム全域での遺伝子の発現変動が病態に関わるという知見が集まりつつある。しかし、その機序は不明であり、特徴的な社会行動異常に関わる遺伝子は明らかになっていない。
遺伝子発現の制御に関わる重要な因子の一つとして、DNAメチル化が知られている。DNAメチル化は社会性行動だけでなく、自閉スペクトラム症などの発達障害の病態に関わっていることが知られている。そこで本研究では、患者検体を用いてDNAメチル化変化を探索し、これまでの研究手法を発展させたネットワーク解析を適応し、社会行動異常に関わる遺伝子を同定する。さらにゲノム編集技術を用いて変異ゼブラフィッシュを作成し、行動解析にて社会性を評価する。本研究の結果は、ウィリアムス症候群だけでなく、社会性の低下を来す自閉スペクトラム症の治療への応用が期待される。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

2019年度に、収集した臨床検体(末梢血)から抽出したDNAについて、Agilent TapeStationシステムを用いて、品質確認を実施した。その結果をもとに、Infinium Methylation BeadChip(イルミナ社)を用いたマイクロアレイ法で、DNAメチル化変化を調べ、合計70例について、解析ソフトRの ChAMP package 等を使ってメチル化変動した遺伝子を同定した。また、社会性に関わる遺伝子として知られている、オキシトシン受容体についてDNAメチル化の変動を調べ、論文発表を行った。
2020年度は、共メチル化ネットワーク解析を実施し、ウィリアムズ症候群に特異的なDNAメチル化変化遺伝子群および、DNAメチル化異常ネットワークの中心となるハブ遺伝子を同定し、パイロシークエンス法によるメチル化定量を実施するとともに、論文発表を行った。

Strategy for Future Research Activity

計画は順調に進展している。現在は、研究協力者とともにゼブラフィッシュを用いて、ゲノム編集による神経発達症モデルの作出をすすめている。さらに、ゼブラフィッシュの行動解析システムを用いた表現型解析の予備実験を続けている。

Causes of Carryover

今年度は、使用した実験試薬等については、試薬等の使用期限の関係から無駄な廃棄を避けるため、研究室が所有していたものを優先的に使用した。また新型コロナ感染拡大により、予定していた学会出張ができなくなった。その結果、次年度へ繰越金が生じた。次年度への繰越金は、今後実施する予定である、ゼブラフィッシュを用いた実験への消耗品等に使用する予定である。

  • Research Products

    (8 results)

All 2020 Other

All Int'l Joint Research (3 results) Journal Article (3 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results) Remarks (2 results)

  • [Int'l Joint Research] Maastricht University(オランダ)

    • Country Name
      NETHERLANDS
    • Counterpart Institution
      Maastricht University
  • [Int'l Joint Research] Harvard Medical School/University of California Los Angeles(米国)

    • Country Name
      U.S.A.
    • Counterpart Institution
      Harvard Medical School/University of California Los Angeles
  • [Int'l Joint Research] University of Gottingen(ドイツ)

    • Country Name
      GERMANY
    • Counterpart Institution
      University of Gottingen
  • [Journal Article] Integrated DNA methylation analysis reveals a potential role for ANKRD30B in Williams syndrome2020

    • Author(s)
      Ryo Kimura, Roy Lardenoije, Kiyotaka Tomiwa, Yasuko Funabiki, Masatoshi Nakata, Shiho Suzuki, Tomonari Awaya, Takeo Kato, Shin Okazaki, Toshiya Murai, Toshio Heike, Bart P F Rutten, Masatoshi Hagiwara
    • Journal Title

      Neuropsychopharmacology : official publication of the American College of Neuropsychopharmacology

      Volume: 45 Pages: 1627-1636

    • DOI

      10.1038/s41386-020-0675-2

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Different effects of methylphenidate and atomoxetine on the behavior and brain transcriptome of zebrafish2020

    • Author(s)
      Shiho Suzuki, Ryo Kimura, Shingo Maegawa, Masatoshi Nakata, Masatoshi Hagiwara
    • Journal Title

      Molecular brain

      Volume: 13 Pages: 70-70

    • DOI

      10.1186/s13041-020-00614-4

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Rare genetic variants in the gene encoding histone lysine demethylase 4C (KDM4C) and their contributions to susceptibility to schizophrenia and autism spectrum disorder2020

    • Author(s)
      Hidekazu Kato, Ryo Kimura(33人中22番目) et al.
    • Journal Title

      Translational psychiatry

      Volume: 10 Pages: 421-421

    • DOI

      10.1038/s41398-020-01107-7

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Remarks] エピゲノム異常がウィリアムズ症候群に関わることを発見 -多彩な症状の原因を説明する手がかりに-

    • URL

      https://www.kyoto-u.ac.jp/ja/research-news/2020-04-24

  • [Remarks] 2種類のADHD治療薬が対照的な作用を持つことを発見 -ゼブラフィッシュで行動や脳での働きを探る-

    • URL

      https://www.kyoto-u.ac.jp/ja/research-news/2020-05-18-0

URL: 

Published: 2021-12-27  

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