Gene mutational analysis of benign childhood epilepsy for precision medicine

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K08269
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 福與 なおみ 東北大学, 医学系研究科, 非常勤講師 (90400366)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 良性てんかん / 小児てんかん / 個別化医療 / 神経発達症 / エクソーム解析 / アレイCGH / 発作予後 / 抗てんかん薬

Outline of Annual Research Achievements

てんかん性脳症などの難治てんかん患児における疾患感受性遺伝子が次々に同定され、一部のてんかん性脳症では病態に応じた抗てんかん薬の選択も可能になった。
一方で、”小児良性てんかん”も原因遺伝子が徐々に解明されつつあるものの、てんかん性脳症に比べて原因遺伝子の同定は少ない。またその遺伝型と表現型（genotype-phenotype）の関連性や、知的予後や発作予後との関連性は未解明である。申請者はこれまでに確立したマイクロアレイCGH法と次世代シークエンサーを用いたエクソーム解析により、小児良性てんかんにおける遺伝子型と表現型（例；予後良好群と不良群）の相関性を明らかにしようと考えた。予後判定に有用な臨床的指標やバイオマーカーを見いだすのみならず、個々の症例に適した抗てんかん薬選択が可能になると期待できるからだ。小児良性てんかんの中でも、特に診断根拠が明確な小児欠神てんかんとローランドてんかんに着目し、検体収集と遺伝子解析を行ってきた。しかし、現時点で疾患感受性遺伝子の同定には至っていない。２０２１年度も引き続き、新たに診療した対象患者が増加した。本研究の対象者が増加したことになるが、実際には新型コロナウイルスの感染拡大により実際に患者やその家族が病院に直接受診する機会が減少し、遺伝子解析の同意を得ることが困難となった。さらに、感染拡大防止の観点から発令された外出制限により、遺伝子解析が困難になった。そこで、小児良性てんかんの臨床経過をまとめてみることにした。その結果、自然終息が見込めるローランドてんかんにおいては、神経発達症を合併している症例ほど発作頻度が多く抗てんかん薬を必要とする傾向があることを見出した。てんかん患者における神経発達症の併存はすでに指摘されているが、ローランドてんかんにおける神経発達症併存と、抗てんかん薬の適応との間の関連性はこれまでに報告されていない。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

対象疾患のgenotype-phenotypeの関連性の検討結果から予後判定に有用な臨床的指標やバイオマーカーをみいだし、個々の症例に適した抗てんかん薬の選択（個別化医療）を確立する予定だった。しかし、実際には収集した症例の遺伝子解析を実施するも疾患感受性遺伝子の同定にいたっていない。よって、genotype-phenotypeの関連性の解析は実現できていない。疾患感受性遺伝子の同定にはさらなる症例数を必要とするが、新型コロナウイルス感染拡大の影響で（患者が存在しても）実際に医療機関を受診する頻度が極端に減少した。その結果、対象において、対面でのインフォームドコンセントが重要な遺伝子解析に同意してもらえる機会の減少につながり、結果的に症例の収集が滞った。さらに、新型コロナウイルス感染の感染拡大防止の観点で発令された外出制限により、遺伝子解析実施件数も減少した。

Strategy for Future Research Activity

2021年度に収集できなかったトリオサンプルを収集し、疾患感受性遺伝子の同定を目指す。さらなる症例収集には全国の小児神経科医に協力を依頼する予定だが、新型コロナ感染流行状況下では、県内他医療機関や全国の医療機関における検体収集の協力も困難と推測される。その場合は、併存症の存在と発作予後など、各症例の臨床経過を蓄積する。これまで報告されているのは、てんかん全般と神経発達症の併存の比率のみである。本研究の今後の推進により、てんかんの中でも小児欠神てんかんとローランドてんかんと神経発達症の併存頻度を明らかにできる。このことは、抗てんかん薬の適応の是非や選択のみならず、個々の患者の特性に応じた医療を提供できることになると期待できる。また、これまで明らかにされている神経発達症の疾患感受性遺伝子にも検索範囲を拡大し、ローランドてんかんや欠神てんかんの疾患感受性遺伝子の同定を模索する。

Causes of Carryover

１）疾患感受性遺伝子同定のために症例のさらなる収集を試みたが、新型コロナウイルス感染流行の影響で、実際に受診する患者数の減少により、研究同意を得ることが困難だった
２）新型コロナウイルス感染拡大予防のため、診療以外の研究活動に制限が課された
３）当初現地参加予定であった学会参加をオンライン参加に変更したことで、旅費として計上していた予算を使用することがなくなった