Gene mutational analysis of benign childhood epilepsy for precision medicine

2022 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K08269
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 福與 なおみ 東北大学, 医学系研究科, 非常勤講師 (90400366)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 小児良性てんかん / 遺伝学的背景 / 疾患感受性遺伝子 / 予後

Outline of Annual Research Achievements

難治てんかん患児における疾患感受性遺伝子が次々に同定され、一部のてんかん性脳症では病態に応じた抗てんかん薬の選択も可能になった。一方で、小児良性てんかんも原因遺伝子が徐々に解明されつつあるものの、てんかん性脳症に比べて原因遺伝子の同定は少なく、またその遺伝型と表現型(genotype-phenotype)の関連性や、知的予後と発作予後との関連性は未解明であるのが実状である。申請者はこれまでに確立したマイクロアレイＣＧＨ法と次世代シークエンサーを用いたエクソーム解析により、小児良性てんかんにおける遺伝子型と表現型（例：予後良好群と不良群）の相関性が明らかになれば、予後判定に有用な臨床的指標やバイオマーカーを見出すのみならず、個々の症例に適した抗てんかん薬の選択も可能になると考えた。小児良性てんかんの中でも、特に診断根拠が明確な小児欠神てんかんとローランドてんかんに着目し、これらの症例の検体収集と遺伝子解析を行ってきた。コロナ禍で患者の直接受診が困難だった2021年度は、後方視的な診療情報の解析により、自然終息が見込めるローランドてんかんにおいては、神経発達症を合併している症例ほど発作頻度が多く抗てんかん薬を必要とする傾向があることを見出した。2022年度は、疾患感受性遺伝子の同定には至っていないが、知的障害と自閉スペクトラム症を合併しているそれぞれの症例で、X遺伝子とY遺伝子のバリアントの存在を確認した。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

対象疾患のgenotype-phenotypeの関連性の検討結果から予後判定に有用な臨床的指標やバイオマーカーをみいだし、個々の症例に適した抗てんかん薬の選択（個別化医療）を確立する予定だった。しかし、実際には収集した症例の遺伝子解析を実施するも疾患感受性遺伝子の同定にいたっていない。よって、genotype-phenotypeの関連性の解析は実現できていない。疾患感受性遺伝子の同定にはさらなる症例数を必要とするが、新型コロナウイルス感染拡大の影響で（患者が存在しても）実際に医療機関を受診する頻度が極端に減少した。その結果、対象において、対面でのインフォームドコンセントが重要な遺伝子解析に同意してもらえる機会の減少につながり、結果的に症例の収集が滞った。

Strategy for Future Research Activity

2022年度に収集できなかったトリオサンプルを収集し、疾患感受性遺伝子の同定を目指す。新型コロナ感染症の分類が変更されることにより、県内他医療機関や全国の医療機関における検体収集の協力が期待できる。本研究で疾患感受性遺伝子が見つけられなかった場合は、これまで明らかにされている神経発達症の疾患感受性遺伝子に着目し、ローランドてんかんや欠神てんかんの疾患感受性遺伝子の同定を模索する。
また、併存症の存在と発作予後など、各症例の臨床経過を蓄積する。これまで報告されているのは、てんかん全般と神経発達症の併存の比率のみである。本研究の推進により、てんかんの中でも小児欠神てんかんとローランドてんかんと神経発達症の併存頻度を明らかにし、さらに、ローランドてんかんにおける抗てんかん薬の適応との関連性について検討する予定である。

Causes of Carryover

新型コロナウイルスの感染拡大と医療ひっ迫により患者やその家族が病院に受診する機会が減少した。そのことによる遺伝子解析の同意の取得困難だっため、２０２２年度に実施予定だった解析ができなかったことが、次年度使用額が生じた理由である。