Elucidation of molecular mechanism of TNF receptor-associated periodic syndrome by cell technology and multi-omics analysis

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K08299
• Research Institution: Kurume University
• Principal Investigator: 西小森 隆太 久留米大学, 医学部, 教授 (70359800)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 井澤 和司 京都大学, 医学研究科, 助教 (90634931)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: TNF受容体関連周期性症候群 / 疾患特異的iPS細胞 / iPS細胞由来細胞株 / 自己炎症性疾患

Outline of Annual Research Achievements

TNF受容体関連周期性症候群（TNF receptor-associated periodic syndrome, TRAPS）は５日以上持続する弛張熱、漿膜炎を特徴とする自己炎症性疾患で、炎症の分子機序ならびに診断に有用なバイオマーカーが未同定である。本研究では、TRAPSの患者検体、疾患特異的iPS細胞に対してオミックス解析を行うことにより、TRAPS炎症病態の解析ならびに再現系構築を行う。
昨年度、TRAPS疾患特異的iPS細胞から、マクロファージ分化因子であるcMYC，BMT1, MDM2を強制発現させることによりGM-CSF,M-CSF依存性に増殖するマクロファージ細胞株iPS-MLを作成した。本年度は同細胞株から、M-CSFならびにFCSを用いた細胞培養系によりマクロファージ分化系を構築した。続いてiPS-ML細胞ならびに分化したマクロファージを用いて、炎症惹起物質を用いた刺激実験により、サイトカイン産生能、RNAseqを用いた発現解析によりTRAPS細胞ならびに正常コントロール細胞の比較を開始した。新型コロナウイルス感染症の関係で、患者検体の入手が困難な状態は続いているが、得られた細胞株ならびにそこより分化したマクロファージを用いて、TNFRSF1A遺伝子の疾患関連変異により、炎症が起こりやすくなる分子機序の検討を行った。
また、TRAPSと同様の自己炎症性疾患である家族性地中海熱、ADA2欠損症、クリオピリン関連周期熱症候群、COPA症候群、PSMB9異常症、A20ハプロ不全症についての病態研究、症例解析に関与して論文報告をおこなった。

Research Products

• [Journal Article] Augmentation of STING-induced type I interferon production in COPA syndrome. (2021)
  • Author(s): Kato T, Yamamoto M, Honda Y, Orimo T, Sasaki I, Murakami K, Hemmi H, Fukuda-Ohta Y, Isono K, Takayama S, Nakamura H, Otsuki Y, Miyamoto T, Takita J, Yasumi T, Nishikomori R, Matsubayashi T, Izawa K, Kaisho T.
  • Journal Title: Arthritis & rheumatology. Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1002/art.41790
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Rapid Flow Cytometry-Based Assay for the Functional Classification of MEFV Variants (2021)
  • Author(s): Honda, Y. Maeda, Y. Izawa, K. Shiba, T. Tanaka, T. Nakaseko, H. Nishimura, K. Mukoyama, H. Isa-Nishitani, M. Miyamoto, T. Nihira, H. Shibata, H. Hiejima, E. Ohara, O. Takita, J. Yasumi, T. Nishikomori, R.
  • Journal Title: J Clin Immunol Volume: 41 Pages: 1187-1197
  • DOI: 10.1007/s10875-021-01021-7
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Detailed analysis of Japanese patients with adenosine deaminase 2 deficiency reveals characteristic elevation of type II interferon signature and STAT1 hyperactivation (2021)
  • Author(s): Nihira, H. Izawa, K. Iwaki-Egawa, S. Sasahara, Y. Nishikomori, R. Yasumi, T. et al
  • Journal Title: J Allergy Clin Immunol Volume: 148 Pages: 550-562
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2021.01.018
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Heterozygous missense variant of the proteasome subunit beta-type 9 causes neonatal-onset autoinflammation and immunodeficiency (2021)
  • Author(s): Kanazawa, N. Hemmi, H. Kinjo, N. Ohnishi, H. Nishikomori, R. Tsumura, M. Yamashita, Y. Tamura, S. Orimo, T. Ozasa, T. Kato, T. Sasaki, I. Fukuda-Ohta, Y. Wakaki-Nishiyama, N. Inaba, Y. Kunimoto, K. Okada, S. Taketani, T. Nakanishi, K. Murata, S. Yoshiura, K. I. Kaisho, T. et al
  • Journal Title: Nat Commun Volume: 12 Pages: 6819
  • DOI: 10.1038/s41467-021-27085-y
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hematopoietic Cell Transplantation Ameliorates Autoinflammation in A20 Haploinsufficiency (2021)
  • Author(s): Shiraki, M. Williams, E. Yokoyama, N. Shinoda, K. Nademi, Z. Matsumoto, K. Nihira, H. Honda, Y. Izawa, K. Nishikomori, R. Slatter, M. A. Cant, A. J. Gennery, A. R. Ohnishi, H. Kanegane, H.
  • Journal Title: J Clin Immunol Volume: 41 Pages: 1954-1956
  • DOI: 10.1007/s10875-021-01124-1
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Haploinsufficiency of A20 with a novel mutation of deletion of exons 2-3 of TNFAIP3 (2021)
  • Author(s): Shimizu, M. Matsubayashi, T. Ohnishi, H. Nakama, M. Izawa, K. Honda, Y. Nishikomori, R.
  • Journal Title: Mod Rheumatol Volume: 31 Pages: 493-497
  • DOI: 10.1080/14397595.2020.1719595
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Aicardi-Goutieres syndrome-like encephalitis in mutant mice with constitutively active MDA5 (2021)
  • Author(s): Onizawa, H. Kato, H. Kimura, H. Kudo, T. Soda, N. Shimizu, S. Funabiki, M. Yagi, Y. Nakamoto, Y. Priller, J. Nishikomori, R. Heike, T. Yan, N. Tsujimura, T. Mimori, T. Fujita, T.
  • Journal Title: Int Immunol Volume: 33 Pages: 225-240
  • DOI: 10.1093/intimm/dxaa073
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical phenotypes and genetic analyses for diagnosis of systemic autoinflammatory diseases in adult patients with unexplained fever (2021)
  • Author(s): Hidaka, Y. Fujimoto, K. Matsuo, N. Koga, T. Kaieda, S. Yamasaki, S. Nakashima, M. Migita, K. Nakayama, M. Ohara, O. Hoshino, T. Nishikomori, R. Ida, H.
  • Journal Title: Mod Rheumatol Volume: 31 Pages: 704-709
  • DOI: 10.1080/14397595.2020.1784542
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] MEFV E148Q variant is more associated with familial Mediterranean fever when combined with other non-exon 10 MEFV variants in Japanese patients with recurrent fever (2021)
  • Author(s): Fujimoto, K. Hidaka, Y. Koga, T. Kaieda, S. Yamasaki, S. Nakashima, M. Hoshino, T. Yamamoto, K. Nishikomori, R. Ida, H.
  • Journal Title: Mod Rheumatol Volume: 31 Pages: 1208-1214
  • DOI: 10.1080/14397595.2021.1880534
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Necrotizing Funisitis as an Intrauterine manifestation of Cryopyrin-Associated Periodic Syndrome: a case report and review of the literature (2021)
  • Author(s): Yokoi, K. Minamiguchi, S. Honda, Y. Kobayashi, M. Kobayashi, S. Nishikomori, R.
  • Journal Title: Pediatr Rheumatol Online J Volume: 19 Pages: 77
  • DOI: 10.1186/s12969-021-00578-2
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 自己炎症性症候群の診療の実際 (2021)
  • Author(s): 西小森隆太
  • Organizer: 第65回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • Invited
• [Presentation] 自然免疫が関連する炎症性疾患 インフラマソーム関連自己炎症性症候群 (2021)
  • Author(s): 西小森隆太
  • Organizer: 第65回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [Presentation] Year in Review Basics 2019-2021 (2021)
  • Author(s): 西小森隆太
  • Organizer: 第30回日本小児リウマチ学会総会・学術集会
  • Invited
• [Presentation] 自己炎症性症候群のアニュアルエビデンスレビュー (2021)
  • Author(s): 西小森隆太
  • Organizer: 第48回日本臨床免疫学会総会
  • Invited
• [Presentation] 家族性地中海熱とパイリン関連自己炎症性疾患. (2021)
  • Author(s): 西小森隆太
  • Organizer: 第32回 中部リウマチ学会
  • Invited