2021 Fiscal Year Research-status Report
クラッベ病モデルマウスのオリゴデンドロサイトで見られる発達異常の分子病態解析
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19K08313
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| Research Institution | Institute for Developmental Research Aichi Developmental Disability Center |
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Principal Investigator |
榎戸 靖 愛知県医療療育総合センター発達障害研究所, 細胞病態研究部, 室長 (90263326)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | オリゴデンドロサイト / スフィンゴ糖脂質 / リソソーム / マイクロRNA / ミエリン / ライソゾーム病 / スフィンゴリピドーシス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
クラッベ病（KD）は、ガラクトシルセラミド（GalCer）の分解酵素であるガラクトシルセラミダーゼ（GALC）の欠損により、乳幼児期に脱髄を発症するライソゾーム病の一つである。本研究では、KDにおける脱髄の病因とされる、オリゴデンドロサイト（OL）の細胞障害メカニズム及びそれらを惹起するサイコシン（GalCer のリゾ体であるガラクトシルスフィンゴシン）の細胞内産生経路の解明を目的とした。これに基づき、（ⅰ）KDマウスOLにおけるAkt/mTORシグナルの病態関与、（ⅱ）KDマウスOLの病態を改善するマイクロRNAの機能、（ⅲ）KDマウスOLにおける未知のサイコシン産生経路、について分子レベルから個体レベルで解析を行った。
前年度までの研究の結果、①OLの分化成熟を制御するマイクロRNAの一つ、miR-219が、KDマウスOL の細胞病態を in vitro でレスキューする、②miR-219は、Akt/mTORシグナルによって発現制御される。ことを明らかにした。本年度は、これらの成果の発展・応用を念頭に、①miR-219がKDマウスOLで観察されるリソソーム障害をレスキューすること、②miR-219による細胞内サイコシン産生抑制効果は、近年、サイコシン産生酵素として注目される酸性セラミダーゼ（ASAH1）の発現ならびに活性阻害を介する可能性があること、を新たに見出した。
以上の結果は、OLの分化成熟に関わるAkt/mTORシグナルとmiR-219のクロストークの異常が、KDで見られる脱髄の主要な病態メカニズムの一つであることを示唆しており、miR-219がKDの治療法開発に向けた新たな標的分子となることが期待される。
尚、これらの研究実績の一部は、本年度、国際神経病理学会学会誌であるBrain Pathology誌に発表された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究計画作成時に挙げた3つの研究テーマについて、ほぼ予定通りに研究を行うことができた。また、予想外の結果も含め、本研究課題の今後の発展につながる成果も得られた。さらに、本研究課題の成果の一部を、関連分野の学術雑誌に報告することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまで in vitro の解析で得られた研究結果が、in vivo でも同様にみられるか？ miR-219がKDをはじめとする他の神経発達障害の治療にも有効であるか？ について、研究を進める。これにより、難治性小児脳白質障害及びその関連疾患の治療法開発に向けた、具体的な橋渡しを行っていきたい。
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| Causes of Carryover |
本研究計画で残された研究テーマを行うとともに、研究遂行過程で新たに得られた成果について、さらに解析を行う必要が出たため。補助事業の目的をより精緻に達成するための研究（追加（再現）実験の実施や学会参加、論文投稿など）に使用する。
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Research Products
(3 results)
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[Journal Article] R3HDM1 haploinsufficiency is associated with mild intellectual disability.2021
Author(s)
Fukushi D, Inaba M, Katoh K, Suzuki Y, Enokido Y, Nomura N, Tokita Y, Hayashi S, Mizuno S, Yamada K, Wakamatsu N
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Journal Title
Am J Med Genet A
Volume: 185
Pages: 1776-1786
DOI
Peer Reviewed
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