2022 Fiscal Year Annual Research Report
クラッベ病モデルマウスのオリゴデンドロサイトで見られる発達異常の分子病態解析
| Project/Area Number |
19K08313
|
|---|
| Research Institution | Institute for Developmental Research Aichi Developmental Disability Center |
|---|
Principal Investigator |
榎戸 靖 愛知県医療療育総合センター発達障害研究所, 細胞病態研究部, 室長 (90263326)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
|
| Keywords | オリゴデンドロサイト / スフィンゴ糖脂質 / リソソーム / マイクロRNA / ミエリン / ライソゾーム病 / スフィンゴリピドーシス |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
跳躍伝導を可能とする神経軸索のミエリン（髄鞘）化は、高次脳機能の発現と維持に必須の生命現象であり、その異常は様々な精神・神経疾患の病因となる。本研究で対象とするクラッベ病(KD)は、ガラクトシル セラミダーゼ(GALC)の欠損によって乳幼児期に脱髄を発症するライソゾーム病の一つであり、患者の多くは重度の運動発達異常を呈し発症後2年以内に死亡するが、その治療法は確立されていない。
本年度の研究実績としては、KDマウス脳由来のオリゴデンドロサイト（OL）の病態にリソファジー（損傷したライソゾームを修復するためのオートファジーの一つ）の関与を見出し、それらがmiR-219によってレスキューされることを明らかにした。さらに、RNA-seq等の遺伝子発現解析の結果、miR-219が、コレステロール新生や細胞死、エンドサイトーシスなど、OLの脂質合成や生存維持、細胞内小胞輸送の正の制御因子として働くことを明らかにした。また、サイコシン合成酵素として注目されるASAH1がmiR-219で発現抑制されたことから、これがmiR-219によるサイコシン蓄積の改善効果に働く可能性が示唆された。一方、miR-219の個体レベルの効果については、アデノ随伴ウイルスベクターを用いた脳内へのマイクロRNA導入実験を行った。
研究期間全体を通じて実施した研究成果としては、これまで不明であったKDのOLでみられる細胞病態に、分化発達期のmiR-219発現低下が深く関わることを明らかにした。また、その作用機序を分子レベルで解析し、Akt/mTORシグナル経路及びリソファジーの関与を見出した。個体レベルの研究に関しては、アデノウイルスベクターの効果的な投与を検討し、疾患モデルマウスのOLに特異的なマイクロRNAの導入を可能とした。
|
