2021 Fiscal Year Annual Research Report
グレリン投与によるレット症候群の治療メカニズムの解明－脳内ドーパミン神経の役割－
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19K08332
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| Research Institution | Kurume University |
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Principal Investigator |
河原 幸江 久留米大学, 医学部, 准教授 (10279135)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
河原 博 鶴見大学, 歯学部, 教授 (10186124)
大西 克典 久留米大学, 医学部, 助教 (10626865)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | MECP2 / レット症候群 / ドーパミン / 前頭前野 / マイクロダイアリシス / D1受容体 / 認知 / グレリン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
最終年度では全ての取得データの解析に基づき、論文作成を開始した。具体的には、全データの図表作成および統計学的解析をすることで、取得データから得られる解釈と結論を導いた。すなわち、成長ホルモンの一種であるグレリンはレット症候群モデルマウスであるMECP2遺伝子欠損マウスに治療作用を有するのか、その治療作用の神経機序はどのようなものであるのかを調べた結果、次のことがわかった。
グレリンは、MECP2遺伝子欠損マウスの短い寿命や低体重には影響せず、振戦、運動機能障害などの症状にも治療作用はみられなかったが、認知機能を改善する作用を有することがわかった。
そこで、認知機能に重要な前頭前野のドーパミン神経機能をモデルマウスで調べたところ、外部からの刺激に対するドーパミン神経応答が低下していることがわかった。この原因として、モデルマウスの前頭前野のドーパミン神経活動が、ドーパミンD1受容体シグナルによる神経抑制経路によって強い抑制を受けていることが示唆された。そこで、ドーパミンD1受容体シグナルによる抑制を薬物で遮断すると、ドーパミン神経応答はコントロールマウスとほぼ同等まで改善した。同様に、グレリンはモデルマウスのD1受容体シグナルによるドーパミン神経活動の抑制経路を減弱し、さらにD1受容体シグナルによるドーパミン神経活性化経路を強めることで、ドーパミン神経活動を強めることがわかった。これによって外部からの刺激に対するドーパミン応答が回復することがわかった。
グレリンはドーパミン神経が豊富な線条体には強い作用を持たないようであった。
以上の結果から、グレリンはモデルマウスの前頭前野のD1受容体シグナル調節によりドーパミン神経活動を活性化し、認知機能を改善することが示唆された。
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