2020 Fiscal Year Research-status Report

Computing analysis of leukemic stem cell dynamics in acute myelocytic leukemia

Research Project

Project/Area Number	19K08356
Research Institution	Kanazawa Medical University
Principal Investigator	犀川太金沢医科大学, 医学部, 教授 (60283107)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	小松崎俊彦金沢大学, フロンティア工学系, 教授 (80293372) 西山宣昭金沢大学, 高等教育開発・支援系, 教授 (10198525) 八田稔久金沢医科大学, 医学部, 教授 (20238025)
Project Period (FY)	2019-04-01 – 2022-03-31
Keywords	コンピュータシミュレーション / 急性骨髄性白血病 / 白血病幹細胞 / 再発予測
Outline of Annual Research Achievements	本研究は、コンピュータモデルを用いて急性骨髄性白血病の再発のメカニズムを解明し、再発の予測マーカーを見いだすことを目的としている。治癒型急性骨髄性白血病治療モデルと再発型急性骨髄性白血病治療モデルを用いた細胞動態解析から、「白血病幹細胞挙動に治癒と再発を分ける分岐点」が存在することを見いだした。この分岐点に存在する白血病幹細胞とそれを取り巻く微小環境を解析することで「再発の予測」が可能となる。令和２年度（2年目）は個々の白血病幹細胞の細胞動態の可視化（グラフィック）に取り組んだ。この研究を進める中で、白血病幹細胞のマーキングとその細胞の継時的動態の追跡により生じる情報データ量は膨大となり、予想以上に労力と時間を要することが明らかとなった。実際、短時間の解析においてさえも250 GBを超える大容量となった。この問題を解決するために総データからグラフィックに必要なデータの抽出を自動化する方針とした。現在使用しているグラフィックソフトに適したデータ抽出自動化プロブラムの開発のため、グラフィックソフト開発販売会社のプログラム開発部門にそのプログラミングを発注した。プログラム開発には4ヶ月余を要したが、ほぼ目的通りの機能を有する自動化プロブラムが完成した。自動化プログラム開発中に実施した短時間の「白血病幹細胞のマーキングとその追跡」の予備的解析では、白血病幹細胞が移動しない「不動時間」が治癒型のモデルで増加していることが観察された。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 本研究は、コンピュータモデルを用いて急性骨髄性白血病の再発のメカニズムを解明することを目的としている。これまでに研究者らはコンピュータ上の３次元空間（仮想骨髄腔）にセルオートマトン（cellular automata）原理に基づき構築した急性骨髄白血病モデルに日本小児がん研究グループで用いられる化学療法を模した治療を導入し、治癒型急性骨髄性白血病治療モデルと再発型急性骨髄性白血病治療モデルを完成させている。さらに治療後に残存する白血病幹細胞および白血病細胞の長期的変動を解析し、「白血病幹細胞挙動に治癒と再発を分ける分岐点」があることを見いだした（研究代表者）。この分岐点に存在する白血病幹細胞を取り巻く微小環境を解析することで「再発の予測」が可能となる。令和元年度（初年度）は治療後に残存する白血病幹細胞を継時的に追跡（モニタリング）するために、目的とする白血病幹細胞に目印をつけるマーキング機能のプログラムを開発した（研究分担者）。さらに、上記解析を進める過程で細胞の分化と増殖に「不公平性」を生じさせうる問題点が明らかとなり、この問題点を解決した（研究分担者）。令和２年度（2年目）は個々の白血病幹細胞の細胞動態の可視化（グラフィック）に取り組んだ。シミュレーションで得られるデータ量は膨大であり、解析には労力と時間を要した。この問題解決のために、現在使用しているグラフィックソフトに適したデータ抽出自動化プロブラムの開発を発注した。ほぼ目的通りの機能を有する自動化プロブラムが完成した。
Strategy for Future Research Activity	個々の白血病幹細胞の細胞動態の可視化により、治癒と再発を分ける分岐点での白血病幹細胞の細胞挙動と周囲の微小環境を明らかにした後、透明化マウス骨髄と免疫染色を用いてin vivoでの細胞挙動を可視化し、コンピュータシミュレーションで得予想された知見が存在しうるかを検証する。