2021 Fiscal Year Final Research Report

Development of gene therapy for congenital adrenal hyperplasia using AAV vectors and iPS cells

Research Project

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Project/Area Number	19K08359
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
Research Institution	National Center for Child Health and Development
Principal Investigator	Naiki Yasuhiro 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 小児内科系専門診療部, 医師 (20470007)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	勝又規行国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 分子内分泌研究部, 室長 (10260340) 深見真紀国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 分子内分泌研究部, 部長 (40265872) 阿久津英憲国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 生殖医療研究部, 部長 (50347225)
Project Period (FY)	2019-04-01 – 2022-03-31
Keywords	先天性副腎皮質過形成症 / 遺伝子治療 / アデノウィルス随伴ウィルスベクター / 21水酸化酵素欠損症 / 11β水酸化酵素欠損症 / iPS細胞
Outline of Final Research Achievements	In vitro assays demonstrated that gene induction with an adeno-associated virus type 2 (AAV2) vector into fibroblasts isolated from 21-hydroxylase-deficient (CYP21A2D) and 17α-hydroxylase/17-lyase-deficient (CYP17A1D) patients improved defective enzymatic activity, but fibroblasts with 11β-hydroxylase deficiency (CYP11B1D) did not show any improvement. Genetic replacement with an adeno-associated virus type 9 (AAV9) vector in CYP11B1D-iPSCs yielded 11β-hydroxylase activity. Direct injection of Cyp11b1-containing AAV9 vectors into the adrenal gland of Cyp11b1 knockout mice significantly improved steroid hormone dysgenesis of the adrenal gland. These results point to the need for a causative-gene-dependent gene therapeutic strategy for CAH according to the defective gene. Defects in microsomal P450 can be treated with extra-adrenal gene induction, whereas defects in mitochondrial P450 may require adrenal gene induction.
Free Research Field	小児内分泌
Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements	我々はこれまでの研究期間において先天性副腎皮質過形成症(CAH）の遺伝子治療モデルを開発してきた。本研究期間において疾患モデルマウスと患者由来のiPS細胞を用いて、欠損酵素によって遺伝子治療の対象組織を変える必要があることを示した。このことはCAHの遺伝子治療の臨床応用において欠損酵素に応じた遺伝子治療戦略の必要性を示し、より効果的で安全な遺伝子治療の開発をさらに推し進めることとなった。CAHのような単一遺伝子疾患に対する遺伝子治療において病型によって遺伝子治療の対象となる組織を変える必要性を示したことは今後多くの代謝性疾患などの単一遺伝子疾患に対する遺伝子治療開発に大きな知見となる。