2020 Fiscal Year Research-status Report
口腔内細菌叢異常と肝発癌リスク増大－NASH-肝癌モデルによる発癌抑止機構の解明
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19K08361
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
溝上 裕士 筑波大学, 医学医療系, 客員研究員 (70268556)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鈴木 英雄 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (00400672)
蕨 栄治 筑波大学, 医学医療系, 講師 (70396612)
内田 文彦 筑波大学, 附属病院, 病院講師 (70736008)
岡田 浩介 筑波大学, 附属病院, 病院講師 (80757526)
正田 純一 筑波大学, 医学医療系, 教授 (90241827)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | NASH / 肝癌 / 肥満者 / 歯周病 / 口腔内細菌叢 / 腸内細菌叢 / ゲノム解析 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本邦では肝癌死亡者が年間約3万人に上る．近年では, 肥満, 糖尿病を随伴するNASH肝癌死の比率が増加している．NASHは肝以外に複数の臓器が連関して発症・進展する高齢期の慢性肝疾患である． NASH発症と肝発癌にはGut-Liver axis が存在する．肝臓は腸内細菌をはじめとする種々の腸管由来の因子により影響を受ける. 代表者らはNASH肥満者ではLPSの血中濃度が高いことを報告した．LPSの由来は腸内細菌由来と考えられてきたが, 最近では, 歯周病菌由来のLPSとNASHとの関連性が報告されている．歯周病菌は口腔内より腸内に移行し, 潜在的に腸内細菌叢に影響を及ぼしていると推測される.
代表者らは歯周病と診断された中年肥満男性を対象に唾液をサンプルとし，口腔内細菌叢のメタゲノム機能予測解析，唾液成分の測定を行った．その結果，口腔内細菌の菌層構造の多様性（alpha-, beta-diversity）の低下，菌種（Campylobacter, Corynebacterium, Prevotella，Actinomyces, Lautropia）の増加，唾液LPS濃度とTNF-alpha濃度の増加が観察された．さらに，メタゲノム機能予測解析にて，口腔内細菌におけるLPS生合成に関わる遺伝子群の発現量の減少を認めた．
ヒトNASHモデルとしてSqstm1およびNrf2遺伝子二重欠失マウスは有用である．本マウスに高カロリー食として高脂肪/ショ糖食を24週間摂餌させると，NASH肝病変の進展が加速し，全例に強い肝線維化と50%の頻度で肝癌が認められた． この背景には高カロリー食による口腔内細菌叢と腸内細菌叢の変容，LPSによる炎症シグナルの増大が推測された．現在，本マウスより血液中の歯周病菌の抗体価，歯周病菌由来のLPSの測定，唾液と糞便を採取して，メタゲノム機能予測解析を進捗させている．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
NASHを有し歯周病と診断された中年男性では，口腔内細菌の菌層構造の多様性（alpha-, beta-diversity）の低下，菌種（Campylobacter, Corynebacterium, Prevotella，Actinomyces, Lautropia）の増加，唾液LPS濃度とTNF-alpha濃度の増加が観察された．さらに，メタゲノム機能予測解析にて，口腔内細菌におけるLPS生合成に関わる遺伝子群の発現量の減少を認めた．すなわち，口腔内細菌叢の異常と口腔内環境の劣悪化が推測された．ヒトNASHモデルであるDKOマウスにおいても高カロリー食の摂餌にて肝病変の増悪と肝発癌が増加した結果を得ており，口腔内細菌叢の変容は興味深い．
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| Strategy for Future Research Activity |
Sqstm1およびNrf2遺伝子二重欠失マウスを用いて，歯周病菌感染がNASHと肝癌の発症を促進させるかどうかを検証する．本マウスに高カロリー食として高脂肪/ショ糖食を24週間摂餌させると，NASH肝病変の進展が加速し，50%の頻度で肝癌が発症する． この背景には高カロリー食による口腔内細菌叢と腸内細菌叢の変容，LPSによる炎症シグナルの増大が推測された．現在，本マウスより血液中の歯周病菌の抗体価，歯周病菌由来のLPSの測定，唾液と糞便を採取して，細菌叢のゲノム解析およびメタゲノム機能予測解析を進捗させている．
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| Causes of Carryover |
研究試薬の納品がコロナ禍の影響で遅延したため
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[Journal Article] Current status of proton pump inhibitor use in Japanese elderly patients with non-valvular atrial fibrillation: A subanalysis of the ANAFIE Registry2020
Author(s)
Mizokami Y, Yamamoto T, Atarashi H, Yamashita T, Akao M, Ikeda T, Koretsune Y, Okumura K, Shimizu W, Tsutsui H, Toyoda K, Hirayama A, Yasaka M, Yamaguchi T, Teramukai S, Kimura T, Kaburagi J, Takita A, Inoue H
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Journal Title
PLoS One
Volume: 15
Pages: e0240859
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Gender difference in development of steatohepatitis in p62/Sqstm1 and Nrf2 double-knockout mice2020
Author(s)
Watahiki T, Okada K, Warabi E, Nagaoka T, Suzuki H, Ishige K, Yanagawa T, Takahashi S, Mizokami Y, Tokushige K, Ariizumi SI, Yamamoto M, Shoda J
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Journal Title
Exp Anim
Volume: 69
Pages: 395-406
DOI
Peer Reviewed
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