炎症性腸疾患発症におけるミオシン軽鎖キナーゼの役割

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K08364
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 齊藤 詠子 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助教 (00406456)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 渡辺 守 東京医科歯科大学, 高等研究院, 特別栄誉教授 (10175127) ; 鬼澤 道夫 福島県立医科大学, 医学部, 助教 (30783352) ; 永石 宇司 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄附講座准教授 (60447464)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 炎症性腸疾患

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、腸管上皮細胞と腸管粘膜免疫担当細胞のクロストークの視点から、腸管恒常性維持機構とその破綻のメカニズムを明らかにすることで、炎症性腸疾患の病態解明・新規治療法の基盤形成を目指す。特に腸管上皮細胞のミオシン軽鎖キナーゼの制御機構を炎症性免疫細胞因子から解明するとともに、腸管上皮細胞のミオシン軽鎖キナーゼ活性化による免疫細胞への影響を明かにことで、腸管炎症持続の機序を明らかにし、ミオシン軽鎖キナーゼの発現制御による炎症性腸疾患の治療が可能か検討する。本年度はまずin vivoで、C57BL6マウスへデキストラン硫酸ナトリウムを5日間自由飲水させることにより大腸炎を誘導し、免疫組織染色により大腸粘膜でF4/80陽性細胞が増加することを確認した。またRT-qPCR による大腸の遺伝子発現解析では、ミオシン軽鎖キナーゼの活性化因子となる炎症性サイトカインの発現亢進を認めた。続いてMacrophage colony stimulating factorを用いて骨髄由来マクロファージをin vitroで誘導し、Lipopolysaccharideの刺激によって発現が亢進する炎症性サイトカインに対し免疫沈降を行い、質量分析計で炎症性サイトカインのタンパク複合体解析を行った。その結果より多数の分子を同定し、その中から効率的なミオシン軽鎖キナーゼ活性化因子を現在検討中である。また免疫細胞に対する薬剤スクリーニングの結果からも、腸管上皮のミオシン軽鎖キナーゼを活性化しうる免疫細胞因子を同定した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

腸管上皮ミオシン軽鎖キナーゼ活性化をする免疫細胞因子の絞込み・同定が出来たため。

Strategy for Future Research Activity

免疫担当細胞側からのミオシン軽鎖キナーゼ活性化因子の分子メカニズムを明かにするとともに、腸管上皮細胞のミオシン軽鎖キナーゼの制御機構及びその免疫担当細胞への影響を明かにする。

Causes of Carryover

本年度は試薬等が予定より少量で実験が可能であったが、
次年度は解析項目が多岐にわたるため試薬を増量して購入する必要がある。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Brigham and Women's Hospital/Harvard Medical School(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: Brigham and Women's Hospital/Harvard Medical School
• [Int'l Joint Research] Imperial College London(英国)
  • Country Name: UNITED KINGDOM
  • Counterpart Institution: Imperial College London
• [Journal Article] 5-aminosalicylate-intolerant patients are at increased risk of colectomy for ulcerative colitis (2021)
  • Author(s): Shuji Hibiya, Yusuke Matsuyama, Toshimitsu Fujii, Chiaki Maeyashiki, Eiko Saito, Kimiko Ito, Hiromichi Shimizu, Ami Kawamoto, Maiko Motobayashi, Kento Takenaka, Masakazu Nagahori, Masayuki Kurosaki, Tsunehito Yauchi, Kazuo Ohtsuka, Takeo Fujiwara, Ryuichi Okamoto, Mamoru Watanabe
  • Journal Title: Aliment Pharmacol Ther Volume: 53 Pages: 103-113
  • DOI: 10.1111/apt.16120.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Rapid prediction of 1-year efficacy of tofacitinib for treating refractory ulcerative colitis (2021)
  • Author(s): Hiromichi Shimizu, Toshimitsu Fujii, Shuji Hibiya, Maiko Motobayashi, Kohei Suzuki, Kento Takenaka, Eiko Saito, Masakazu Nagahori, Kazuo Ohtsuka, Mamoru Watanabe
  • Journal Title: Intest Res Volume: 19 Pages: 115-118
  • DOI: 10.5217/ir.2020.00030.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Intraepithelial Lymphocytes Suppress Intestinal Tumor Growth by Cell-to-Cell Contact via CD103/E-Cadherin Signal. (2021)
  • Author(s): Ryo Morikawa, Yasuhiro Nemoto, Yuki Yonemoto, Shohei Tanaka, Yuria Takei, Shigeru Oshima, Takashi Nagaishi, Kiichiro Tsuchiya, Kengo Nozaki , Tomohiro Mizutani, Tetsuya Nakamura, Mamoru Watanabe, Ryuichi Okamoto.
  • Journal Title: Cell Mol Gastroenterol Hepatol. Volume: 11 Pages: :1483-1503
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2021.01.014.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Nickel ions attenuate autophagy flux and induce transglutaminase 2 (TG2) mediated post-translational modification of SQSTM1/p62. (2020)
  • Author(s): Emi Aonuma, Akiko Tamura, Hiroki Matsuda, Takehito Asakawa, Yuriko Sakamaki, Kana Otsubo, Yoichi Nibe, Michio Onizawa, Yasuhiro Nemoto, Takashi Nagaishi, Kiichiro Tsuchiya, Tetsuya Nakamura, Motohiro Uo, Mamoru Watanabe, Ryuichi Okamoto, Shigeru Oshima.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 542 Pages: 17-23
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.01.023.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CEACAM1 specifically suppresses B cell receptor signaling-mediated activation.. (2020)
  • Author(s): Naoya Tsugawa, Daiki Yamada, Taro Watabe, Michio Onizawa, Shuang Wang, Yasuhiro Nemoto, Shigeru Oshima, Takeshi Tsubata, Takahiro Adachi, Yohei Kawano, Mamoru Watanabe, Richard S. Blumberg, Ryuichi Okamoto, Takashi Nagaishi.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 535 Pages: 99-105
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.11.126.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Receptor-interacting protein kinase 3 (RIPK3) inhibits autophagic flux during necroptosis in intestinal epithelial cells. (2020)
  • Author(s): Kana Otsubo, Chiaki Maeyashiki, Yoichi Nibe, Akiko Tamura, Emi Aonuma, Hiroki Matsuda, Masanori Kobayashi, Michio Onizawa, Yasuhiro Nemoto, Takashi Nagaishi, Ryuichi Okamoto, Kiichiro Tsuchiya, Tetsuya Nakamura, Satoru Torii, Eisuke Itakura, Mamoru Watanabe, Shigeru Oshima.
  • Journal Title: FEBS Lett. Volume: 594 Pages: 1586-1595
  • DOI: 10.1002/1873-3468.13748.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 回腸に多発潰瘍を伴い診断に苦慮した腸管子宮内膜症の一例 (2021)
  • Author(s): 五月女 浩子, 河本 亜美, 小金井 一隆, 冨井 翔平, 竹中 健人, 日比谷 秀爾, 清水 寛路, 伊藤 剛, 水谷 知裕, 油井 史郎, 根本 泰宏, 藤井 俊光, 齊藤 詠子, 永石 宇司, 長堀 正和, 大塚 和朗, 岡本 隆一
  • Organizer: 第363回日本消化器病学会関東支部例会
• [Presentation] BCR-mediated activation in lymphoid tissues is regulated by Ceacam1. (2021)
  • Author(s): Takashi Nagaishi
  • Organizer: SMI Virtual Poster Hall
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 小腸難治性疾患の診断と治療の新知見 クローン病のバルーン内視鏡による小腸粘膜治癒評価 (2020)
  • Author(s): 竹中 健人, 大塚 和朗, 鈴木 康平, 日比谷 秀爾, 河本 亜美, 清水 寛路, 本林 麻衣子, 福田 将義, 藤井 俊光, 齊藤 詠子, 長堀 正和, 土屋 輝一郎, 渡辺 守, 岡本 隆一
  • Organizer: 第58回日本小腸学会学術集会
• [Presentation] 下部消化管内視鏡検査にてクローン病様所見を認めたスキルス胃癌の1例 (2020)
  • Author(s): 高橋 慶子, 竹中 健人, 三好 正人, 清水 寛路, 本林 麻衣子, 齊藤 詠子, 藤井 俊光, 長堀 正和, 大塚 和朗, 岡本 隆一
  • Organizer: 第663回日本内科学会関東地方会
• [Presentation] 5ASA不耐は潰瘍性大腸炎において予後不良である (2020)
  • Author(s): 藤井 俊光, 日比谷 秀爾, 前屋舗 千明, 齊藤 詠子, 竹中 健人, 清水 寛路, 長堀 正和, 大塚 和朗, 黒崎 雅之, 矢内 常人, 泉 並木, 渡辺 守
  • Organizer: 第106回日本消化器病学会
• [Presentation] IBDの最新治療新規薬剤登場により何が変わったか 潰瘍性大腸炎に対するベドリズマブ及びトファシチニブの実臨床における治療成績について (2020)
  • Author(s): 齊藤 詠子, 清水 寛路, 渡辺 守
  • Organizer: 第106回日本消化器病学会
• [Presentation] 抗TNFα製剤治療が有効であった潰瘍性大腸炎術後に発症した壊疽性膿皮症の一例 (2020)
  • Author(s): 河崎 翔, 清水 寛路, 日比谷 秀爾, 本林 麻衣子, 竹中 健人, 油井 史郎, 根本 泰宏, 齊藤 詠子, 藤井 俊光, 岡田 英理子, 大島 茂, 岡本 隆一, 土屋 輝一郎, 永石 宇司, 長堀 正和, 大塚 和朗, 朝比奈 靖浩, 松山 貴俊, 加藤 恒平, 渡辺 守
  • Organizer: 第359回日本消化器病学会関東支部例会
• [Presentation] BCR signaling in lymphoid tissues regulated by the long isoform of Ceacam1. (2020)
  • Author(s): Takashi Nagaishi, Naoya Tsugawa, Daiki Yamada, Yudai Kojima, Michio Onizawa, Taro Watabe, Richard S. Blumberg, Mamoru Watanabe.
  • Organizer: FOCIS 2020
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 慢性大腸炎モデルにおけるAPLの発現解析. (2020)
  • Author(s): 山田大貴, 永石宇司, 津川直也, 小島裕大, 渡部太郎, 渡辺 守.
  • Organizer: 第48回日本臨床免疫学会総会
• [Presentation] A case of villous atrophy with CCR4+ T cell infiltration in the small intestine. (2020)
  • Author(s): Takashi Nagaishi, Daiki Yamada, Naoya Tsugawa, Taro Watabe, Eiko Saito, Masayoshi Fukuda, Ayako Arai, Kazuo Ohtsuka, Mamoru Watanabe.
  • Organizer: UEGW 2020
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] BCR signaling in lymphoid tissues is regulated by the long isoform of Ceacam1. (2020)
  • Author(s): Takashi Nagaishi, Naoya Tsugawa, Daiki Yamada, Taro Watabe, Michio Onizawa, Yudai Kojima, Richard S. Blumberg, Mamoru Watanabe.
  • Organizer: MICS 2020
  • Int'l Joint Research
• [Patent(Industrial Property Rights)] 炎症性腸疾患の治療方法およびそれに用いるための医薬組成物 (2020)
  • Inventor(s): 永石 宇司
  • Industrial Property Rights Holder: 永石 宇司
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 特願 2018-554239