炎症性腸疾患発症におけるミオシン軽鎖キナーゼの役割

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K08364
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 齊藤 詠子 東京医科歯科大学, 東京医科歯科大学病院, 助教 (00406456)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 渡辺 守 東京医科歯科大学, 高等研究院, 特別栄誉教授 (10175127) ; 鬼澤 道夫 福島県立医科大学, 医学部, 助教 (30783352) ; 永石 宇司 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄附講座准教授 (60447464)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 炎症性腸疾患

Outline of Annual Research Achievements

炎症性腸疾患では腸管粘膜の透過性が亢進することが知られている。そのメカニズムの１つとして、上皮細胞内のミオシン軽鎖キナーゼの活性化がタイトジャンクションの機能を低下させることに我々は着目している。そこで本研究では、腸管上皮細胞と腸管粘膜免疫担当細胞のクロストークの視点から、腸管恒常性維持機構とその破綻のメカニズムを明らかにすることで、炎症性腸疾患の病態解明・新規治療法の基盤形成を目指す。特に腸管上皮細胞のミオシン軽鎖キナーゼの制御機構を炎症性免疫細胞因子から解明するとともに、腸管上皮細胞のミオシン軽鎖キナーゼ活性化による免疫細胞への影響を明かにことで、腸管炎症持続の機序を明らかにし、ミオシン軽鎖キナーゼの発現制御による炎症性腸疾患の病態解明・新規治療法開発が可能か検討している。その結果、これまでに下記のような実績が得られた。
ミオシン軽鎖キナーゼの制御機構を炎症性免疫細胞因子から解明するために、TNF-TNF受容体-MLCKシグナルの制御機構を明らかにするためCRISPR-Cas9システムによるノックアウト細胞の作成を試み、これに成功した。またシェダーゼ阻害に加えエンドサイトーシス阻害により効率的にTNFを誘導することを我々はこれまで既に見出してきたが、こうした行程ののちに抗TNF抗体により免疫沈降を行い質量分析で解析することで、その制御関連分子の探索を行なっている。これから得られる結果から腸管上皮細胞のミオシン軽鎖キナーゼの制御機構が明らかにされ、炎症性腸疾患における腸管粘膜の透過性亢進にかかわる病態解明、およびその調節による新規治療法の基盤形成に発展すると期待する。

Research Products

• [Journal Article] Deep neural network for video colonoscopy of ulcerative colitis: a cross-sectional study (2022)
  • Author(s): Kento Takenaka, Toshimitsu Fujii, Ami Kawamoto, Kohei Suzuki, Hiromichi Shimizu, Chiaki Maeyashiki, Osamu Yamaji, Maiko Motobayashi, Akira Igarashi, Ryoichi Hanazawa, Shuji Hibiya, Masakazu Nagahori, Eiko Saito, Ryuichi Okamoto, Kazuo Ohtsuka, Mamoru Watanabe
  • Journal Title: Lancet Gastroenterol Hepatol Volume: 7 Pages: 230-237
  • DOI: 10.1016/S2468-1253(21)00372-1.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 【炎症性腸疾患の粘膜治癒を再考する】Crohn病における小腸粘膜治癒評価の意義 バルーン内視鏡の立場から (2022)
  • Author(s): 大塚 和朗, 竹中 健人, 齊藤 詠子, 日比谷 秀爾, 河本 亜美, 森川 亮, 藤井 俊光, 清水 寛路, 長堀 正和, 岡本 隆一
  • Journal Title: 胃と腸 Volume: 57 Pages: 173-181
  • DOI: 10.11477/mf.1403202659
• [Journal Article] Activated mucosal-associated invariant T cells have a pathogenic role in a murine model of inflammatory bowel disease. (2022)
  • Author(s): usuke Yasutomi, Asako Chiba, Keiichi Haga, Goh Murayama, Ayako Makiyama, Taiga Kuga, Mamoru Watanabe, Ryuichi Okamoto, Akihito Nagahara, Takashi Nagaishi, Saichiko Miyake.
  • Journal Title: Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology. Volume: 13 Pages: 81-93
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2021.08.018.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nickel particles are present in Crohn's disease tissue and exacerbate intestinal inflammation in IBD susceptible mice. (2022)
  • Author(s): Hiroki Matsuda, Yoichi Nibe-Shirakihara, Akiko Tamura, Emi Aonuma, Satoko Arakawa, Kana Otsubo, Yasuhiro Nemoto, Takashi Nagaishi, Kiichiro Tsuchiya, Shigeomi Shimizu, Averil Ma, Mamoru Watanabe, Motohiro Uo, Ryuichi Okamoto, Shigeru Oshima.
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications. Volume: 592 Pages: 74-80.
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.12.111.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Immunoglobulin A-specific deficiency induces spontaneous inflammation specifically in the ileum. (2022)
  • Author(s): Takashi Nagaishi, Taro Watabe, Kunihiko Kotake, Toshihiko Kumazawa, Tomomi Aida, Kohichi Tanaka, Ryuichi Ono, Fumitoshi Ishino, Takako Usami, Takamasa Miura, Satomi Hirakata, Hiroko Kawasaki, Naoya Tsugawa, Daiki Yamada, Kazuhiro Hirayama, Ryuichi Okamoto, Mamoru Watanabe, Richard S. Blumberg, Takahiro Adachi.
  • Journal Title: Gut. Volume: 71 Pages: 487-496
  • DOI: 10.1136/gutjnl-2020-322873.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 腸内細菌叢に対するIgAの重要性 (2022)
  • Author(s): 永石宇司.
  • Journal Title: 日本臨床腸内微生物学会誌. Volume: 24 Pages: 19-20
• [Journal Article] Substantial Epstein-Barr virus reactivation in a case of severe refractory ulcerative colitis: a possible role in exacerbation (2021)
  • Author(s): Shu Kato, Hiromichi Shimizu, Shohei Tomii, Hitoshi Uchida, Ami Kawamoto, Shuji Hibiya, Maiko Motobayashi, Kento Takenaka, Toshimitsu Fujii, Eiko Saito, Masakazu Nagahori, Kazuo Ohtsuka, Mariko Negi, Takumi Akashi, Takatoshi Matsuyama, Yusuke Kinugasa & Mamoru Watanabe
  • Journal Title: Clinical Journal of Gastroenterology Volume: 14 Pages: 584-588
  • DOI: 10.1007/s12328-020-01319-w
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Higher concentrations of cytokine blockers are needed to obtain small bowel mucosal healing during maintenance therapy in Crohn's disease (2021)
  • Author(s): Kento Takenaka, Ami Kawamoto, Shuji Hibiya, Kohei Suzuki, Toshimitsu Fujii, Maiko Motobayashi, Hiromichi Shimizu, Masakazu Nagahori, Eiko Saito, Ryuichi Okamoto, Mamoru Watanabe, Kazuo Ohtsuka
  • Journal Title: Aliment Pharmacol Ther Volume: 54 Pages: 1052-1060
  • DOI: 10.1111/apt.16551
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Intravenous tacrolimus is a superior induction therapy for acute severe ulcerative colitis compared to oral tacrolimus (2021)
  • Author(s): Hiromichi Shimizu, Toshimitsu Fujii, Kenji Kinoshita, Ami Kawamoto, Shuji Hibiya, Kento Takenaka, Eiko Saito, Masakazu Nagahori, Kazuo Ohtsuka, Mamoru Watanabe, Ryuichi Okamoto
  • Journal Title: BMC Gastroenterol Volume: 21 Pages: 494
  • DOI: 10.1186/s12876-021-02043-6.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 【最新の内視鏡を使いこなす】最新のスコープを使いこなす 小腸内視鏡 小腸内視鏡 オリンパス社内視鏡 (2021)
  • Author(s): 大塚 和朗, 竹中 健人, 日比谷 秀爾, 河本 亜美, 斎藤 詠子, 藤井 俊光, 長堀 正和, 清水 寛路, 岡本 隆一
  • Journal Title: 消化器内視鏡 Volume: 33 Pages: 1283-1287
• [Journal Article] 【エキスパートに学ぶ、安全で楽な外来内視鏡】外来内視鏡診療への展開 外来における小腸のバルーン内視鏡検査 (2021)
  • Author(s): 大塚 和朗, 竹中 健人, 日比谷 秀爾, 河本 亜美, 齊藤 詠子, 藤井 俊光, 長堀 正和, 岡本 隆一
  • Journal Title: 消化器内視鏡 Volume: 33 Pages: 1041-1046
• [Journal Article] Oral administration of D-serine prevents the onset and progression of colitis in mice. (2021)
  • Author(s): Takehito Asakawa, Michio Onizawa, Chikako Saito, Rie Hikichi, Daiki Yamada, Ai Minamidate, Tomoaki Mochimaru, Shun-ichiro Asahara, Yoshiaki Kido, Shigeru Oshima, Takashi Nagaishi, Kiichiro Tsuchiya, Hiromasa Ohira, Ryuichi Okamoto, Mamoru Watanabe.
  • Journal Title: Journal of Gastroenterolog. Volume: 56 Pages: 732-745
  • DOI: 10.1007/s00535-021-01792-1.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A potent endocytosis inhibitor Ikarugamycin up-regulates TNF production. (2021)
  • Author(s): Ai Minamidate, Michio Onizawa, Chikako Saito, Rie Hikichi, Tomoaki Mochimaru, Mai Murakami, Chiharu Sakuma, Takehito Asakawa, Yuichi Hiraoka, Shigeru Oshima, Takashi Nagaishi, Kiichiro Tsuchiya, Hiromasa Ohira, Ryuichi Okamoto, Mamoru Watanabe.
  • Journal Title: Biochemistry and Biophysics Reports. Volume: 27 Pages: 101065.
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2021.101065.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 免疫グロブリンAの欠損により回腸特異的な炎症が自然発症する. (2021)
  • Author(s): 安達貴弘，永石宇司
  • Journal Title: 消化器学サイエンス. Volume: 5 Pages: 230-232
• [Journal Article] 【病態別 栄養療法まるわかりガイド 病態生理・診断・治療・食事療法・栄養指導のポイント】(第1章)病態生理・診断・治療の基本 クローン病 (2021)
  • Author(s): 齊藤 詠子
  • Journal Title: Nutrition Care Volume: 春季増刊 Pages: 70-77
• [Presentation] 潰瘍性大腸炎に対するベドリズマブの中長期有効性と安全性について (2021)
  • Author(s): 齊藤詠子、藤井俊光、岡本隆一
  • Organizer: 第12回日本炎症性腸疾患学会
• [Presentation] 広汎な胃潰瘍を呈した不全型ベーチェット病の1例 (2021)
  • Author(s): 浜村 亮輔, 藤原 俊, 河本 亜美, 本林 麻衣子, 日比谷 秀爾, 竹中 健人, 清水 寛路, 藤井 俊光, 齊藤 詠子, 長堀 正和, 大塚 和朗, 岡本 隆一
  • Organizer: 第366回日本消化器病学会関東支部例会
• [Presentation] 潰瘍性大腸炎(UC)に対するトファシチニブ(TOF)・ベドリズマブ(VDZ)・ウステキヌマブ(UST)の実臨床データについて. (2021)
  • Author(s): 齊藤詠子、藤井俊光、岡本隆一
  • Organizer: 第107回日本消化器病学会総会
• [Presentation] The Lack of IgA spontaneously induces the inflammation only in the ileum. (2021)
  • Author(s): Daiki Yamada, Takahiro Adachi, Richard S. Blumberg, Ryuichi Okamoto, Takashi Nagaishi.
  • Organizer: The 50th Annual meeting of Japanese Society of Immunology 2021
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A case of indolent T cell lymphoproliferative disorder of gastrointestinal tract with CCR4+ T cell infiltration. (2021)
  • Author(s): Daiki Yamada, Takashi Nagaishi, Eiko Saito, Masayoshi Fukuda, Ayako Arai, Ryuichi Okamoto.
  • Organizer: The 80th Annual meeting of Japanese Cancer Association 2021
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] BCR signaling-mediated activation in lymphoid tissues is regulated by the long isoform of CEACAM1. (2021)
  • Author(s): akashi Nagaishi, Naoya Tsugawa, Daiki Yamada, Mamoru Watanabe, Richard S. Blumberg, Ryuichi Okamoto.
  • Organizer: Annual meeting of American Gastroenterology Association, Digestive Disease Week
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 腸内細菌叢に対するIgAの重要性. (2021)
  • Author(s): 永石宇司.
  • Organizer: 第24回日本臨床腸内微生物学会総会学術集会
  • Invited