2020 Fiscal Year Research-status Report
Synthetic lethality with FTD and CHK1 inhibitor for esophageal squamous cell carcinoma
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19K08369
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
大橋 真也 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (20435556)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 合成致死 / トリフルリジン / CHK1阻害剤 / DNA傷害 / DNA修復 / DNA修復応答 / 放射線感受性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
食道癌細胞株（TE1, TE5, TE8, TE10, HCE4, TE11, TE11R)にトリフルリジン(FTD)を投与すると、single strand DNA切断(１本鎖DNA切断）が惹起され、DNA修復応答（DNA damage response）を介して、CHK1のリン酸化が誘導され、DNA修復が誘導されることを明らかにした。これらの細胞株にCHK1阻害剤（プレキサセルティブ）を投与してDNA修復の誘導を阻害すると、FTDによるDNA二重鎖切断の誘導が、無治療群及び、それぞれの単剤投与群と比較して高度となり、有効な殺細胞効果を示すことをin vitroの実験系で示した。さらに、免疫不全マウス（ヌードマウス）にTE11R細胞を移植して作成したゼノグラフト腫瘍に、トリフルリジンとプレキサセルティブを単剤または併用投与して、in vivoにおける抗腫瘍効果を検討すると、両者の併用は、無治療群、または単剤投与群と比較し、有意に抗腫瘍効果を増強することを示した。さらに、放射線治療に対するこれら薬剤の併用による感受性増強効果について検討するため、TE11細胞を用いて、放射線治療およびFTDとCHK1阻害剤の単独または併用投与に対する殺細胞誘導効果をin vitroのクロノジェニックアッセイで評価したところ、FTDとCHK1阻害剤の併用治療は有意に放射線感受性を増強することが明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
おおむね計画書通りにin vitro、 in vivoの研究成果が出ているため
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、CHK1をノックダウンした細胞でxenograft移植を作成し、コントロール細胞と比較したFTDの抗腫瘍効果を検討する予定である。さらに、患者腫瘍由来異種移植片（PDX)を用いて、FTDとCHK1阻害剤の併用治療の有効性について、in vivoでの併用効果を検討する。さらに、放射線治療と、これら薬剤の併用効果におけるin vivoでの効果についても検討を進める予定である。
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| Causes of Carryover |
本年度は低使用額で施行が可能なin vitroの実験成果が多くなったため、当初の予定より少ない金額で研究成果を出すことができた。しかし、次年度はin vivoの実験を多く行う（遺伝子改変細胞を免疫不全マウスに投与して行う薬剤評価試験、PDX腫瘍を用いた薬剤評価試験、放射線治療と薬剤治療の併用効果を検討する試験）予定であり、次年度に、本年度の繰り越し分をすべてそれらの研究費用に使用する計画である。
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[Journal Article] Autophagy migrates ethanol-induced mitochondrial dysfunction and oxidative stress in esophageal keratinocytes2020
Author(s)
Chandranouleeswaran PM, Guha M, Shimonosono M, Whealan KA, Ruthel G, Mukherjee S, Gonzalez MV, Garifallou J, Amesaros C, Blair IA, Pellegrino R, Noguchi E, Hakonarson H, Baur JA, Engel N, Maekawa H, Sachdeva UM, Ohashi S, Klein-Szanto A, Nakagawa H,
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Journal Title
PLOS One
Volume: 15
Pages: e0230625
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Synthetic lethality with trifluridine/tipiracil and checkpoint kinase 1 inhibitor for esophageal squamous cell carcinoma2020
Author(s)
Ohashi S, Kikuchi O, Nakai Y, Ida T, Saito T, Kondo Y, Yamamoto Y, Mitani Y, Nguyen TH, Fukuyama K, Tsukihara H, Suzuki N, Muto M
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Journal Title
Molecular Cancer Therapeutics
Volume: 19
Pages: 1363-1372
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Experimental model for the irradiation-mediated abscopal effect and factors influencing this effect2020
Author(s)
Baba K, Nomura M, Ohashi S, Hiratsuka T, Nakai Y, Saito T, Kondo Y, Fukuyama K, Kikuchi O, Yamada A, Matsubara J, Hirohashi K, Mitani Y, Mizumoto A, Muto M
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Journal Title
American Journal of Cancer Research
Volume: 10
Pages: 440-453
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Protective effects of Alda-1, an ALDH2 activator, on alcohol-derived DNA damage in the esophagus of human ALDH2*2(Glu504Lys) knock-in mice2020
Author(s)
Hirohashi K, Ohashi S, Amanuma Y, Nakai Y, Ida T, Baba K, Mitani Y, Mizumoto A, Yamamoto Y, Kikuchi O, Matsubara J, Yamada A, Miyamoto S, Seno H, Matsuda T, Muto M
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Journal Title
Carcinogenesis
Volume: 41
Pages: 194-202
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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