大腸がんにおけるグルコース輸送体の機能解析と治療標的として有用性の検討

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K08375
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: 久保田 英嗣 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 准教授 (30405188)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 八木 崇志 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 研究員 (00781840) ; 片岡 洋望 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (40381785)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 大腸がん / グルコース輸送体 / がん代謝

Outline of Annual Research Achievements

これまので研究により、グルコース輸送体、SGLT1、SGLT2が大腸がん細胞株、HCT116およびSW480に発現し、SGLT2阻害剤がAMPKの活性を介してSW480およびHCT116の増殖抑制をもたらすことを確認している。また、メタボローム解析では、SGLT2阻害剤による細胞内ADP、AMPの上昇およびATPの低下の誘導などを明らかとし、グルコース輸送体のAMPKの活性を介したがん代謝への関与が示された。
本年度は、大腸がん細胞株、HCT116を用い、これまでの研究で明らかとなった大腸がんにおけるグルコース輸送体、SGLT1、SGLT2の関与について動物実験を用いて検証した。マウスの皮下にHCT116を移植した後に、SGLT2阻害剤を経口投与し、腫瘍の増殖を経時的に計測した。SGLT2阻害剤投与群では、コントロールに比較して有意に腫瘍の増殖が抑制された。マウスから摘出した腫瘍組織の免疫組織染色では、細胞増殖と関連するKi-67の発現がSGLT2阻害剤投与群では有意に低下し、さらに、腫瘍細胞のAMPKの活性化が誘導されており、in vitroの結果と矛盾しないものであった。腫瘍細胞から蛋白を抽出し、Western blotにより細胞内シグナルの活性について検証したところ、免疫染色の結果と同様に、SGLT2阻害剤投与群では、AMPKの活性およびmTOR活性の抑制を認め、SGLT2阻害剤はAMPK活性を介した腫瘍増殖抑制を誘導していると考えられた。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

コロナウイルス感染拡大の影響で、人的リソースが慢性的に不足し、動物実験の遂行が困難となったため。

Strategy for Future Research Activity

マウスを用いた動物実験でのデータ収集を行い、これまでのin vitroで得られたデータとの整合性について検証を進める。また、動物実験では、腫瘍組織だけではなく、血液や糞便などの試料についても採取し、がん代謝の観点からグルコース輸送体の意義を検証する。

Causes of Carryover

コロナ感染拡大の影響で、動物実験に遅延が生じたため、実験の遂行が滞り、次年度に使用学が生じた。本年度は、動物実験を中心に研究費を執行する予定である。