大腸がんにおけるグルコース輸送体の機能解析と治療標的として有用性の検討

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K08375
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: 久保田 英嗣 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 准教授 (30405188)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 八木 崇志 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 研究員 (00781840) ; 片岡 洋望 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (40381785)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 大腸がん / グルコース輸送体 / SGLT-2

Outline of Annual Research Achievements

昨年度までの検討により、グルコース輸送体、SGLT1、SGLT2が大腸がん細胞株、HCT116およびSW480に発現していること、SGLT2阻害剤はAMPKの活性を介して大腸がん細胞、SW480およびHCT116の増殖抑制をもたらすこと、さらに、メタボローム解析の結果から、SGLT2阻害剤による細胞内ADP、AMPの上昇およびATPの低下を認め、これらの変化はSGLT2阻害剤によるAMPK活性に関与したものと推察された。本年度は、大腸がん細胞移植マウスモデルを用いた検討により、大腸がんにおけるグルコース輸送体の役割について検証した。
まずは、これまでの実験で使用してきた大腸がん細胞、HCT116を免疫不全マウスの皮下に移植し、SGLT-2阻害剤 を投与し、腫瘍増殖への影響を検討した。SGLT-2阻害剤を投与したマウスの腫瘍は、コントロール群に比べて有意に腫瘍増殖が抑制された。SGLT-2阻害剤を投与したマウスの腫瘍を摘出し、免疫染色により、Ki67, p-AMPKの発現について検討したところ、Ki67はコントロール群に比較してSGLT-2阻害剤群では有意に発現が低下していた。一方、p-AMPKの発現の発現は、SGLT-2阻害剤群で有意に増加していた。マウス実験の結果は細胞実験のデータに矛盾しないもので、グルコース輸送体は大腸がんの増殖にAMPKの活性を介して関与していることが示された。
これまでの研究結果から、グルコース輸送体の阻害による大腸がんの増殖抑制のメカニズムは、がん細胞内への糖取り込みの抑制によるものとは別の、細胞内代謝への作用が関与していることが明らかとなった。そのなかで、AMPKが重要な役割を果たしていると考えられたが、他の代謝経路が関与している可能性も示された。