2020 Fiscal Year Research-status Report
治療最適化を目指した潰瘍性大腸炎患者の腸内細菌・口腔内細菌叢の解析
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19K08381
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| Research Institution | Kansai Medical University |
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Principal Investigator |
長沼 誠 関西医科大学, 医学部, 教授 (00265810)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 潰瘍性大腸炎 / 腸内細菌叢 / 難治性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
難治性炎症性疾患である潰瘍性大腸炎(UC)の病因・病態に腸内細菌叢の乱れが関与していることが報告されているが、UC患者の予後、特に治療経過に影響を及ぼす薬剤不耐との関連性を詳細に検討した研究はない。2019年度はUCの基本治療薬である5-AS製剤不耐例では再燃例や入院例が多く予後に影響すること(Naganuma M et al 2020 J Gastroenterol)、および腸内細菌叢の相違により、5-ASA不耐症例が存在することを明らかにしたが(Mizuno S, Naganuma M et al Intest Res 2020)、本年度はUC疾患活動性や難治性（頻回再燃例）と腸内細菌叢の乱れや菌種の相違との関係について16S rRNA-sequencing法による細菌叢解析をおこなった。活動性については臨床的スコア高値（PMO３以上）でストレプトコッカス、フェカリバクテリウム、クロストリジウム属の増加、ビフィドバクテリウムの低下があることを確認された。この傾向は客観的なバイオマーカーである便中カルプロテクチン値によっても確認することができた。また頻回再燃例および抗TNFα抗体製剤抵抗の既往がある難治例においてはShannon indexが非難治例に比べ低値であったが、菌種については一部の菌で傾向は見られるものの明らかな相違を確認することはできなかった。現在症例数を増やして検討するとともに、臨床的寛解例における菌種と長期予後との関連を検討している。
また2020年度は本研究と関連して、基本治療薬である5-ASA製剤の治療指針やガイドラインにおける位置づけや代謝産物の大腸内粘膜濃度と治療効果との関連などに関してJournal of Gastroenterology誌に投稿・掲載された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究は、1) UCの基本治療薬である5-ASA製剤不耐の細菌学的機序の解明、2)既存治療抵抗・長期寛解維持被験者に特異的な腸内細菌叢・口腔内細菌叢および代謝産物の同定、3)細菌叢パターンによる予後予測因子の同定を行うことが目的であり、すでに1)については2020年に論文掲載された。また基本的治療薬である5-ASA製剤に関する総説を執筆し、Journal of Gastroenterology誌に報告した。活動性とdysbiosisや菌種の相違について確認されており、今後論文掲載に向けて投稿準備中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在UCの難治例に対する治療法である抗TNFα抗体製剤既使用例と未使用例、活動期と寛解期（直近2年以上寛解例）の便・唾液検体を採取終了している。今後腸内細菌叢と口腔内細菌叢のプロファイルの関連性や、口腔内細菌叢と疾患活動性の評価を行う予定である。さらに臨床的寛解例の便から採取した腸内細菌叢の相違による再燃率を明らかにすることにより、既存のバイオマーカーとは異なる予後予測の可能性について検討を行う。
解析で有意差を認めた場合にメタゲノム解析を追加することにより、さらなる菌種の絞り込みにつなげることを目標とし、また腸内細菌叢の変化により、短鎖脂肪酸に代表される代謝産物の変化が誘導され、それらの代謝産物の変化が寛解維持や難治化に寄与すると考えられることにより、治療抵抗・寛解維持の成否に関わる細菌群の関与する糞便代謝産物の変化を、メタボローム解析にて検討する。
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| Causes of Carryover |
2020年度は潰瘍性大腸炎難治例、特に抗TNFα抗体製剤既使用例に対する腸内細菌叢の解析を施行する計画にて対象患者からの検体集積を行なってきたが、研究機関の異動に伴い、当初計画していた対象患者約50例のうち現時点まで20例分しか取得できなかったことから、metagenome解析のための予算約30万円が年度末までに残余した状況である。研究者が関西医科大学に異動後、現在まで紹介患者の増加などにより、対象患者からの検体取得が可能となっており、2021年度には2020年度に取得できなかった抗TNFα抗体製剤既使用例に対するmetagenome解析を行う予定であり、予算として計上予定である。
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Research Products
(3 results)
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[Journal Article] Significance of conducting 2 types of fecal tests in patients with ulcerative colitis2020
Author(s)
Naganuma M, Kobayashi T, Nasuno M, Motoya S, Kato S, Matsuoka K, Hokari R, Watanabe C, Sakamoto H, Yamamoto H, Sasaki M, Watanabe K, Iijima H, Endo Y, Ichikawa H, Ozeki K, Tanida S, Ueno N, Fujiya M, Sako M, Takeuchi K, Sugimoto S, Abe T, Hibi T, Suzuki Y, Kanai T.
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Journal Title
Clin Gastroenterol Hepatol
Volume: 18
Pages: 1102-1110
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Mucosal concentrations of N-acetyl-5-aminosalicylic acid is related to endoscopic activity in ulcerative colitis patients with mesalamine.2020
Author(s)
Fukuda T, Naganuma M, Takabayashi K, Hagihara Y, Tanemoto S, Nomura E, Yoshimatsu Y, Sugimoto S, Nanki K, Mizuno S, Mikami Y, Fukuhara K, Sujino T, Mutaguchi M, Inoue N, Ogata H, Iwao Y, Abe T, Kanai T.
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Journal Title
J Gastroenterol Hepatol.
Volume: 35
Pages: 1878-1885.
DOI
Peer Reviewed / Open Access
