DNAミスマッチ修復正常型高頻度変異大腸がんのDNAポリメラーゼ校正機能解析

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K08392
• Research Institution: Hamamatsu University School of Medicine
• Principal Investigator: 岩泉 守哉 浜松医科大学, 医学部, 助教 (60444361)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: DNAポリメラーゼ / 高頻度変異大腸がん / DNAミスマッチ修復機構

Outline of Annual Research Achievements

最近、POLE-EDMおよびPOLD1-EDMの体細胞変異を保有する大腸がん患者が報告され、興味深いことにこのような変異を呈する大腸がんはDNAミスマッチ修復が正常にもかかわらず高頻度変異を呈することが分かってきた。さらに、POLE/POLD1-EDMの生殖細胞変異も同定され、この場合臨床的には大腸腺腫が数十個程度発生し、大腸がんや子宮内膜がんの発生リスクが高く、遺伝学的には高浸透率な常染色体優性遺伝の形式をとる。この疾患はポリメラーゼ校正関連ポリポーシス（polymerase proofreading-associated polyposis：PPAP）と呼ばれ、体細胞変異の場合と同様、DNAミスマッチ修復正常型かつ高頻度変異のがんである。しかしながら、高頻度変異がんの個別化医療・個別化予防を目指す場合、POLE/POLD-EDM変異大腸がんに関して以下5つの「問い」が浮上する。1)POLE/POLD1-EDM変異大腸がんの臨床病理学的特徴は何か。2)POLE/POLD1-EDM変異大腸がんの遺伝表現型相関はどのようになっているのか。3)POLE/POLD1-EDM変異大腸がんの薬物療法感受性の臨床的特徴は何か。4)POLE/POLD1-EDM変異部位別の校正機能の差はどのようになっているのか。5)POLE/POLD1-EDM変異部位別の薬物療法感受性変化はどのようになっているのか。今年度は、POLD1およびPOLE1の体細胞バリアントおよび病的意義が不明な生殖細胞バリアント（VUS)を認める症例、あるいは家系につき臨床病理学的なアプローチで検討を行った。現在、細胞生物学的および次世代シーケンサーを用いてバリアントの意義を引き続き解析中である。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

昨年度はPOLD1・POLEバリアントが認められた症例および家系に対しての遺伝カウンセリング、本研究の説明と同意に時間をかけたため、やや遅れていたが、今年度はその後の解析の進捗は順調である。

Strategy for Future Research Activity

細胞生物学的解析のみならず、自瀬田いシーケンサーも用いた解析によるアプローチも進める。

Causes of Carryover

進捗が遅れている影響である。今後次世代シーケンサーの解析試薬などに使うことになる。

Research Products

• [Journal Article] DNA mismatch repair is not disrupted in stage 0 colorectal cancer resected using endoscopic submucosal dissection. (2020)
  • Author(s): Tomohiro Sugiyama, Moriya Iwaizumi, Masanao Kaneko, Shinya Tani, Mihoko Yamade, Yasushi Hamaya, Takahisa Furuta, Hiroaki Miyajima, Satoshi Osawa, Satoshi Baba, Masato Maekawa, Ken Sugimoto
  • Journal Title: Oncology letters Volume: 20(3) Pages: 2435-2441
  • DOI: 10.3892/ol.2020.1179
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Microsatellite frameshift variants in SGO1 of gastric cancer are not always associated with MSI status (2020)
  • Author(s): http://orcid.org/0000-0001-5601-4741Tomohiro Sugiyama, Moriya Iwaizumi, Terumi Taniguchi, Satoshi Suzuki, Shinya Tani, Mihoko Yamade, Yasushi Hamaya, Satoshi Osawa, Takahisa Furuta, Hiroaki Miyajima, Tsutomu Ohta, Satoshi Baba, Haruhiko Sugimura, Masato Maekawa, Ken Sugimoto
  • Journal Title: Journal of clinical pathology Volume: 73 Pages: 206934
  • DOI: 10.1136/jclinpath-2020-206934
  • Peer Reviewed