2021 Fiscal Year Annual Research Report
原発性胆汁性胆管炎の発症機序解明および個別化医療展開を目指す分子遺伝学的解析
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19K08413
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| Research Institution | Hoshi University |
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Principal Investigator |
人見 祐基 星薬科大学, 薬学部, 特任講師 (10525819)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | ゲノムワイド関連解析（GWAS） / 原発性胆汁性胆管炎（PBC） / 疾患感受性遺伝子領域 / ゲノム編集 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
原発性胆汁性胆管炎（PBC）は、慢性進行性の胆汁鬱滞性肝疾患であり、胆管上皮細胞に対する自己免疫反応の関与が示唆されている一方で、その発症・進展機序は未だ不明なままである。
疾患の罹りやすさに関連する遺伝子を網羅的に探索するゲノムワイド関連解析（GWAS）を用いて、申請者らの研究グループはこれまでにヒト白血球抗原遺伝子群（HLA）をはじめとする多数の日本人PBC感受性遺伝子領域を同定するとともに（Hitomi Y, et al. 2019など）、英国などの研究グループとの国際共同研究によるGWASメタ解析を実施してきた（Cordell HJ, et al. 2021）。
令和3年度は、国際GWASメタ解析によって新たに同定されたアジア人特有のPBC感受性遺伝子領域を対象に、発症に直接寄与する機能的遺伝子多型（causal variant）の同定、PBC発症機序の解明を目的として、以下に示す研究を実施した。
まず、CCR6/FGFR1OP領域において、PBC感受性との関連（P < 0.01）を示す400ヶ所以上の遺伝子多型を検出した。さらに、in silico解析・in vitro機能解析を実施し、FGFR1OPの遺伝子発現量を制御するrs9459874、および、uORFを介したCCR6タンパク産物の翻訳効率を制御するrs1012656を同定した。免疫組織化学により、CCR6タンパク発現が健常肝と比べてPBC肝で増強していることも、併せて見出した。
さらに、PBCを含めた10疾患で共通する疾患感受性遺伝子領域が存在することや、その疾患感受性が選択的スプライシングを制御する遺伝子多型に由来することを明らかにした。
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[Presentation] rs1944919 on human chromosome 11q23.1 and its effector genes COLCA1 and COLCA2 confer susceptibility to primary biliary cholangitis.2021
Author(s)
Hitomi Y, Aiba Y, Kawai Y, Kojima K, Ueno K, Nishida N, Kawashima M, Gervais O, Khor SS, Nagasaki M, Tokunaga K, Tsuiji M, Nakamura M.
Organizer
American Society of Human Genetics
Int'l Joint Research
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[Presentation] Transcriptome and GWAS identified rs2238678 as a critical SNP for eosinophilia in primary biliary cholangitis.2021
Author(s)
Ueno K, Hitomi Y, Aiba Y, Gervais O, Kawai Y, Khor SS, Kawashima M, Nishida N, Kojima K, Nagasaki M, Tokunaga K, Nakamura M.
Organizer
American Society of Human Genetics
Int'l Joint Research
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[Presentation] Identification of seven primary functional variants in primary biliary cholangitis susceptibility loci in the Japanese population.2021
Author(s)
Hitomi Y, Aiba Y, Ueno K, Kawai Y, Nishida N, Kawashima M, Gervais O, Nagasaki M, Tokunaga K, Tsuiji M, Nakamura M.
Organizer
American Society of Histocompatibility and Immunogenetics
Int'l Joint Research
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[Presentation] COLCA1 and COLCA2, the effector genes driven by rs1944919 in primary biliary cholangitis (PBC) susceptibility locus chromosome 11q23.1 in the Japanese population.2021
Author(s)
Hitomi Y, Aiba Y, Kawai Y, Kojima K, Ueno K, Nishida N, Kawashima M, Gervais O, Khor SS, Nagasaki M, Tokunaga K, Tsuiji M, Nakamura M.
Organizer
APASL single topic conference
Int'l Joint Research
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[Presentation] 原発性胆汁性胆管炎における疾患感受性遺伝子POU2AF1とその関連遺伝子の解析2021
Author(s)
相葉佳洋, 植野和子, 人見祐基, 西田奈央, 下田慎司, 小森敦正, 橋元悟, 戸次鎮宗, 阿比留正剛, 長岡進矢, 八橋弘, 中村稔
Organizer
日本肝臓学会
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