胆管周囲付属腺に着目した胆管再生および胆管癌発生機序の解明

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K08414
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 中込 良 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20778039)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中川 勇人 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (00555609)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 胆管癌 / 胆管周囲付属腺

Outline of Annual Research Achievements

今回我々が新たに樹立した肝外胆管癌モデルである胆管上皮特異的PTEN欠損・TGFβR2欠損マウス(PTENF/F;Tgfbr2F/F;K19-CreERT：PT-K19CreERT)を用いて、その発癌過程を詳細に解析し、胆管周囲付属腺がその発癌起源である可能性を突き止めた。またPT-K19CreERTマウスの胆管がん組織を用いてトランスクリプトーム解析を行ったところ、脂質生合成経路が有意に活性化していることがわかった。さらにCre陰性PTマウスから胆管オルガノイドを樹立し、Cre発現レンチウイルスを用いて遺伝子改変を誘導、そこへ脂質生合成を阻害する薬剤を投与することによって、胆管癌オルガノイドの成長が有意に抑制されることを明らかにした。現在さらにin vivoにおける発癌抑制効果を解析中である。
また胆管周囲付属腺の胆管幹細胞としての可能性を解析する過程で、胆管付属腺の中でも十二指腸乳頭部に存在する胆管付属腺細胞が、より胆管幹細胞として機能している可能性を見出した。そこで同部位特異的に発現しているマーカーを用いて細胞系譜解析を行い、癌起源としての可能性を探索中である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

1.肝外胆管癌マウスモデルの発癌過程の解析と治療標的候補の同定が順調に進んでいる。
2.十二指腸乳頭部に特異的に存在する胆管周囲付属腺が、胆管幹細胞として機能している可能性を見出した。

Strategy for Future Research Activity

胆管癌進展における脂質生合成経路の役割について、遺伝子改変および阻害剤を用いた検討によって治療標的としての可能性を探索すると同時に、オルガノイドを用いてそのメカニズムを詳細に解析する。また十二指腸乳頭部に存在する胆管周囲付属腺の胆管幹細胞としての可能性について、同細胞に特異的に発現しているマーカーのプロモーター下にCreERTを発現するマウスを用いて、細胞系譜解析を行う。さらに同細胞特異的にがん遺伝子を誘導、もしくはがん抑制遺伝子を欠損させ、発癌起源としての可能性を探索する。