ヒトiPS細胞由来肝星細胞を用いた肝線維化・発癌機序の解明

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K08415
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 中川 美奈 東京医科歯科大学, 統合教育機構, 准教授 (30401342)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 柿沼 晴 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (30372444) ; 朝比奈 靖浩 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄附講座教授 (00422692)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: ヒトiPS細胞 / 肝星細胞 / M2BPGi / 肝細胞癌

Outline of Annual Research Achievements

研究代表者らはこれまでに、研究グループで独自に構築した2000例以上の前向きコホートデータを用いた多施設共同研究により、C型慢性肝疾患の発癌予測マーカーとしてM2BP糖鎖修飾異性体(M2BPGi)が有用であることを報告してきた。本研究は肝線維化と肝星細胞の活性化機構に着目し、基礎研究と臨床研究の両面からアプローチすることで、未だ充分明らかではない、C型肝炎ウイルス駆除(SVR)後の肝発癌機構の解明、M2BPGiの機能的意義の解析を行うことを目的とした。
基礎研究では、ヒトiPS細胞由来肝間葉系細胞(星細胞)の分化誘導法の確立と、本細胞と独自に開発したヒト肝細胞オルガノイドとの共培養系確立を進めた。本細胞と肝細胞系譜細胞を共培養すると培養上清中のM2BPGiの濃度が上昇することが示され、その機能的意義と分子機構を解析し、その結果の一部はJDDW2021などで発表した。ヒトiPS細胞由来肝細胞オルガノイドはヒトiPS細胞由来星細胞と共培養を行うことで慢性炎症モデルへの応用可能と考え、引き続き多細胞種を用いたオルガノイドの確立を進めている。
臨床研究では2000例以上の前向きコホートデータを基盤にした多施設共同研究をさらに拡大し、抗ウイルス治療後の発癌および生命予後の解析を行った。今年度は、欧州・米国・アジアから広くデータを集める世界的なメタ解析に参画した。今回我々が参加したメタ解析（21施設、977例）でもDAA使用群と非使用群で肝癌再発に有意差はないことが示され（Sapena, Nakagawa, et al. Gut, 2022）、抗ウイルス治療前の肝癌既往の有無にかかわらず、SVR後は肝の炎症、線維化改善などにより発癌抑止効果を有すると考えられた。これらの結果を基盤として次年度から行う新規科学研究費研究課題では、慢性炎症に伴う肝線維化機構の解明を継続して進める予定である。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Hospital Clinic de Barcelona(スペイン)
  • Country Name: SPAIN
  • Counterpart Institution: Hospital Clinic de Barcelona
• [Int'l Joint Research] University of Palermo(イタリア)
  • Country Name: ITALY
  • Counterpart Institution: University of Palermo
• [Journal Article] Liver-related events after direct-acting antiviral therapy in patients with hepatitis C virus-associated cirrhosis (2022)
  • Author(s): Tahata Y, Hikita H, Mochida S, Enomoto N, Kawada N, Kurosaki M, Ido A, Miki D, Yoshiji H, Takikawa Y, Sakamori R, Hiasa Y, Nakao K, Kato N, Ueno Y, Yatsuhashi H, Itoh Y, Tateishi R, Suda G, Takami T, Nakamoto Y, Asahina Y, et al.
  • Journal Title: Journal of Gastroenterology Volume: 57 Pages: 120～132
  • DOI: 10.1007/s00535-021-01845-5
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hepatocellular carcinoma recurrence after direct-acting antiviral therapy: an individual patient data meta-analysis (2021)
  • Author(s): Sapena V, Enea M, Torres F, Celsa C, Rios J, Rizzo GEM, Nahon P, Marino Z, Tateishi R, Minami T, Sangiovanni A, Forns X, Toyoda H, Brillanti S, Conti F, Degasperi E, Yu ML, Tsai PC, Jean K, El Kassas M, Shousha HI, Omar A, Zavaglia C, Nagata H, Nakagawa M, Asahina Y, et al.
  • Journal Title: Gut Volume: 71 Pages: 593～604
  • DOI: 10.1136/gutjnl-2020-323663
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] SVR後の発癌と生命予後 (2021)
  • Author(s): 中川美奈
  • Journal Title: 消化器・肝臓内科 Volume: 10 Pages: 724～731
• [Presentation] Factors associated with HCC development and patients’ survival in patients with an SVR. (2021)
  • Author(s): Mina Nakagawa, Masato Miyoshi, Fukiko Kawai-Kitahata, Miyako Murakawa, Sayuri Nitta, Yasuhiro Itsui, Seishin Azuma, Sei Kakinuma, Yasuhiro Asahina
  • Organizer: JSH International Liver Conference
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] C型慢性肝疾患SVR後の生命予後の検討 (2021)
  • Author(s): 中川美奈、村川美也子、朝比奈靖浩
  • Organizer: 第57回日本肝臓学会総会
• [Presentation] ヒトiPS細胞由来肝細胞系譜細胞を利用した肝細胞癌発生におけるMLL4の機能解析 (2021)
  • Author(s): 志水太郎、柿沼 晴、朝比奈靖浩
  • Organizer: 第57回日本肝臓学会総会
• [Presentation] 新規ヒトiPS細胞由来肝細胞オルガノイド系の構築と肝疾患研究 (2021)
  • Author(s): 三好正人、柿沼 晴、朝比奈靖浩
  • Organizer: 第25回日本肝臓学会大会
• [Presentation] C型肝硬変における抗ウイルス療法後の病態進展予測因子の検討 (2021)
  • Author(s): 村川美也子、中川美奈、朝比奈靖浩
  • Organizer: 第25回日本肝臓学会大会
• [Presentation] SVR後C型慢性肝疾患の生命予後の検討 (2021)
  • Author(s): 中川美奈、村川美也子、朝比奈靖浩
  • Organizer: 第107回日本消化器病学会総会
• [Remarks] 東京医科歯科大学 消化器内科 研究（肝臓）
  • URL: https://www.tmd.ac.jp/grad/gast/research/liver.html
• [Remarks] 東京医科歯科大学 消化器内科 専門外来で行われている臨床研究について
  • URL: https://www.tmd.ac.jp/grad/gast/medical/ld_rinsyo.html