膵癌EUS-FNA検体を用いた変異シグネチャー解析による個別化モデルの確立

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K08431
• Research Institution: Chiba Cancer Center (Research Institute)
• Principal Investigator: 須藤 研太郎 千葉県がんセンター(研究所), 消化器内科, 主任医長 (60400884)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 横井 左奈 千葉県がんセンター(研究所), 遺伝子診断部, 部長 (30372452)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 膵癌 / EUS-FNA / 全エクソンシーケンス / 変異シグネチャー / 次世代シーケンサー

Outline of Annual Research Achievements

膵癌の中にはDNA相同組換え修復異常（HRD）を有し、プラチナ製剤やPARP阻害剤の有効なサブグループが存在する。治療前にHRDの存在が確認できれば、患者の治療選択において有用な情報となる。HRDの代表的な原因遺伝子としてはBRCA1、BRCA2遺伝子が知られるが、この他にも種々の遺伝子異常が関連する。近年、HRDを有する腫瘍は全ゲノム、全エクソンシーケンスに基づく変異シグネチャー解析により特有の塩基変異パターン（BRCAシグネチャー）を示すことが報告される。本研究では超音波内視鏡下穿刺吸引法（EUS-FNA）によって採取した膵癌組織を用い全エクソンシーケンス、変異シグネチャー解析を行い、プラチナ含有レジメンの治療効果との関連を検討し、個別化モデルを構築する。
2020年度はFOLFIRINOX療法を行った膵癌患者6例のEUS-FNA検体および末梢血コントロールを用い、全エクソンシーケンスを施行した（合計12検体）。全エクソンシーケンスにより、KRAS (100%）、TP53（67％)、CDKN2A（17％)、SMAD4（17%）、ARID1A（17%）などの遺伝子変化が検出された。これらは代表的な膵癌関連遺伝子であり、さらなる解析を進めることが可能と判断された。
引き続き、切除不能膵癌を対象として検体の収集を行い、治療経過中にプラチナ含有レジメン（FOLFIRINOX療法）を行った患者を対象として全エクソンシーケンスを行い、2020年度6例とあわせ、変異シグネチャー解析、臨床情報との比較などを行う予定である。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

EUS-FNA検体を収集可能な対象患者は限られること、および収集したEUS-FNA検体全てにおいて全エクソンシーケンスが行えるわけではないことが挙げられる。また、FOLFIRINOX療法を行う全身状態良好な患者が少ないことも関連している。これにはCOVID-19による肺炎の流行という社会的な状況もあるかもしれない。

Strategy for Future Research Activity

今年度の6例の全エクソンシーケンスにおいて全例で膵癌関連の遺伝子異常が同定された。引き続き、切除不能膵癌を対象としたEUS-FNA検体の収集を行い、FOLFIRINOX施行例に対して解析を進める。
なお、本研究の目的はプラチナ製剤に対する感受性とゲノム情報の比較を行い、バイオマーカーとしての有用性を検討することにある。対象例が少ない場合にはFOLFIRINOXをベースとしたプラチナレジメン（プラチナ以外の抗癌剤の一部を省略または変更したもの）を行った患者も含めることを検討する。

Causes of Carryover

当該年度（2020年度）は6例（12検体）の全エクソンシーケンスを行ったが、前年度（2019年度）未使用額もあり、次年度使用額が生じる結果となった。今後も引き続き、対象となる検体を集積し、残額を用いた解析を行う予定である。