消化管上皮の領域特異的な発生と分化を制御する分子基盤の解明

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K08452
• Research Institution: Kanazawa Medical University
• Principal Investigator: 森 健太郎 金沢医科大学, 医学部, 助教 (50397296)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 黒岡 尚徳 相模女子大学, 栄養科学部, 教授 (00293879) ; 中村 ハルミ 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪国際がんセンター(研究所), その他部局等, 研究所 ゲノム病理ユニット ユニット長 (80164325)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 細胞分化 / 転写因子 / 腸上皮化生 / がん

Outline of Annual Research Achievements

消化管上皮は体外からの栄養物の消化吸収を担う生命維持に必須の役割を果たしているが、体表と同じく様々な刺激に常時曝されている組織である。
体外からの様々な刺激は発がんの誘導因子となるが、胃がん発症の過程でそうした刺激は胃上皮細胞へのアイデンティティーの喪失と腸上皮様細胞への分化転換を惹起することが確認されている。
腸上皮化生といわれるそうした異所性腸上皮様組織には腸型ムチン産生細胞や腸特異的消化管ペプチド分泌細胞が含まれており、高がん化リスクの組織病変であると考えられているが、胃上皮の分化転換がどのようなメカニズムで生じるのかについては十分に理解されていない。
ヘリコバクター・ピロリ菌は腸上皮化生の発症との関連が知られており、その感染は胃上皮細胞に細胞初期化様状態を惹起する要因と考えられている。そうした初期化状態が誘導された胃上皮細胞では、その後腸型細胞の遺伝子発現プログラムが進行することが想定されているが、正常組織形成過程における胃上皮細胞および腸上皮細胞の分化メカニズムの解明は、そうした成体組織の変容を理解する上で重要であると考えられる。
転写調節因子Id2は腸上皮細胞の発生分化に必須の役割を担う因子であることが判明している。また、その発現抑制は胃上皮細胞の発生分化においても重要である。Id2は中腸内胚葉から腸上皮細胞への発生分化過程で発現し、転写因子Irx3およびIrx5(Irx3/5)をはじめ胃上皮細胞特異的遺伝子の発現を抑制することで、腸上皮への運命決定を制御する。一方、Irx3/5は前腸内胚葉から胃上皮細胞への発生分化過程で発現し、その機能はId2をはじめ腸上皮細胞特異的遺伝子の発現を抑制することで胃上皮細胞の運命決定を制御することが想定される。本研究ではそうした相互排他的な2種の因子の機能解析を通じ、異所性上皮形成機序の解明につながる新たな知見を得ることを試みた。