2021 Fiscal Year Annual Research Report
Development of a new treatment targeting RIP2 in inflammatory bowel diseases
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19K08455
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| Research Institution | Kindai University |
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Principal Investigator |
渡邉 智裕 近畿大学, 医学部, 准教授 (40444468)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
工藤 正俊 近畿大学, 医学部, 教授 (10298953)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | RIP2 / NOD2 / ATG16L1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
生物製剤により炎症性腸疾患患者の寛解導入率は改善されたが、約50%の患者が現行の治療に反応しない。腸内細菌に対する免疫反応が炎症性腸疾患を引き起こすことが判明している。自然免疫担当分子Receptor-interacting protein 2 (RIP2)は樹状細胞に発現する自然免疫担当分子である。本研究ではRIP2が炎症性腸疾患の発症に果たす役割を検討し、以下の成果を得ることができた。実験腸炎及び炎症性腸疾患患者検体を用いた検討を展開し、RIP2が炎症性腸疾患の新規治療標的として有望であることを確認した。
1) RIP2は腸管の樹状細胞に発現し、Toll-like receptors (TLRs)の下流のシグナル伝達分子として機能する。TLRs-RIP2経路が腸内細菌により活性化され、炎症性サイトカイン(TNF-alpha, IL-6, IL-12/23p40)の産生が亢進し、実験腸炎が発症する。
2) cellular inhibitor of apoptosis proteins (cIAPs)もRIP2と結合し、TLRsの下流でRIP2の活性化に関わり、実験腸炎の発症を促進する。このように、腸内細菌により活性化されるTLRs-cIAPs-RIP2は腸炎の発症を促進する。
3)クローン病疾患感受性遺伝子Nucleotide-binding oligomerization domain 2 (NOD2)およびAutophagy-related 16 like 1 (ATG16L1)の機能喪失型変異はクローン病の発症を促進するが、NOD2・ATG16L1の活性化は自然免疫反応の負の制御因子Interferon regulatory factor 4 (IRF4)の発現誘導により、TLRs-cIAPs-RIP2の活性化を阻害し、腸炎の発症を防止する。IRF4はcIAPs・RIP2のユビキチン化を抑制し、炎症性サイトカインの産生を低下させる。
4) 炎症性腸疾患患者の腸管粘膜ではcIAPs-RIP2の活性化が亢進し、炎症性サイトカインの産生を介して、慢性腸炎を引き起こす。
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