2019 Fiscal Year Research-status Report
急性肝不全救命に向けた成熟肝細胞の至適増殖環境の解明
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19K08475
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| Research Institution | Iwate Medical University |
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Principal Investigator |
滝川 康裕 岩手医科大学, 医学部, 教授 (50254751)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鈴木 悠地 岩手医科大学, 医学部, 助教 (00779332)
柿坂 啓介 岩手医科大学, 医学部, 講師 (40583563)
王 挺 岩手医科大学, 医歯薬総合研究所, 特任講師 (70416171)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 急性肝不全 / 肝再生 / サイトカイン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
急性肝不全患者37検体の保存血漿を対象に、ヒトサイトカインスクーニングパネルで同定したInterleukin(IL)-8について、IL-8がマウス成熟肝細胞株(AML12)と肝前駆細胞の増殖能に及ぼす影響を解析した。IL-8のマウスhomologueである、KC、MIP-2はAML12の増殖を抑制する一方で、肝前駆細胞の増殖を促進した。また、AML12と初代培養肝細胞に対してKC、MIP-2を至適条件で添加培養した。その結果、AML12、初代培養肝細胞とも胆管上皮細胞のマーカーであるSry HMG box protein 9(Sox9)の遺伝子発現、蛋白発現が上昇することが明らかとなった。この結果は、IL-8は肝細胞の増殖を抑制するとともに、胆管上皮細胞への分化転換を誘導することを示している。肝細胞から胆管上皮細胞への分化制御に関与することが報告されているNotch経路について、KCまたはMIP-2投与下にNotch阻害剤を混合添加した結果、IL-8による肝細胞から胆管細胞への分化転換は抑制された。この結果は、IL-8による肝細胞から胆管細胞への分化制御にNotch経路が関わっていることを示唆している。また、ヒト急性肝障害患者の肝生検組織の解析では、肝生検時にIL-8、MIP-2、KCが高値であったことを確認した症例で、肝細胞マーカーであるHNF4αとSOX9両陽性の細胞が増加していることが明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
IL-8が肝細胞の増殖能に与える影響の解析という当初の予定を達成した。また、IL-8の肝細胞の増殖抑制の結果として肝細胞が胆管上皮細胞に分化転換しているという、肝細胞の分化可塑性を支持する結果が得られたことは期待以上の成果であった。今後のさらなる解析で、肝硬変や急性肝不全など成熟肝細胞の増殖が抑制される肝病態の理解につながることが期待される。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの検討の課程で、肝障害時に増生した胆管周囲にCD31陽性の脈管構造が観察されることを見出した。このことは、胆管増生時には同時発生的に血管新生が誘導されることを示唆している。令和2年度からは、当初の研究計画に加えて、IL-8などを産生する免疫細胞の輸送にも重要な役割を担っている血管系について、細胆管増生と血管新生の相互ネットワーク機序の解析も開始する。
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| Causes of Carryover |
実験試薬の価格が見積もりよりやや安価であったため、余剰が生じた。余剰分を次年度の試薬購入に充てる予定。
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