2021 Fiscal Year Annual Research Report
トリプシン異所性活性化におけるRab7の役割と急性膵炎発症のメカニズムの解明
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19K08476
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
眞嶋 浩聡 自治医科大学, 医学部, 教授 (10261869)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | Rab7 / リソソーム / カテプシン / 急性膵炎 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、Rab7ノックアウト(KO)マウスを用いて、Rab7がオートファジーに関与していること、実験的急性膵炎モデルにおいてRab7が存在しないとオートファジー不全が高じ、膵炎が増悪することを明らかにした(Sci. Rep. 2017)。その過程で、実験的膵炎の中でもセルレイン膵炎を発症させた時にのみ、Rab7 KOマウスの膵内でトリプシンが爆発的に活性化することを発見した。Rab7は細胞内小胞の膜上に存在し、オートファジー以外にもエンドサイトーシスにも関与していることが知られている。そこで、我々はRab7がエキソサイトーシスにも関与しているのではないかと仮説を立てた。セルレインはコレシストキニン(CCK)のアナログであり、セルレイン膵炎は過剰の分泌刺激によって発症するからである。本年度の研究で以下を明らかにすることができた。
・Rab7は酵素顆粒の成熟に影響を及ぼす。リソソームのマーカーであるLAMP1のWBではRab7 KOマウスのバンドが低分子量へシフトする。
・リソソーム内の水解酵素のカテプシンBはRab7 KOマウスで、その活性が亢進している。カテプシンD, Lに関しては検討中である。
これまでの成果を合わせると、Rab7は酵素顆粒膜上に存在し、CCK刺激による調節性外分泌には影響を与えないが、酵素顆粒の成熟に関与していると考えられた。未成熟な酵素顆粒に過剰な分泌刺激が加わることで異常なトリプシン活性化が腺房細胞内で生ずることが予想された。また、Rab7 KOマウスでは膵炎刺激のごく早期から膵内にRab7陽性の炎症細胞浸潤が生じており、腺房細胞と相互作用を起こすことで、トリプシンの異常活性化、膵炎反応の増悪に関与しているものと考えられた。
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