2021 Fiscal Year Annual Research Report
IL-6阻害による重症肺高血圧症の新規治療法開発に向けた基盤的研究
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19K08506
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| Research Institution | National Cardiovascular Center Research Institute |
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Principal Investigator |
稲垣 薫克 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 上級研究員 (20638366)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
石橋 知彦 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 上級研究員 (30722285)
中岡 良和 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 部長 (90393214)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 肺動脈性肺高血圧症 / 炎症性サイトカイン / 血管リモデリング / Interleukin-6 / ヘルパーT細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、肺血管の異常なリモデリングの進行過程におけるInterleukin-6（IL-6）シグナルが関与する時期および細胞や組織を明らかにし、肺動脈性肺高血圧症（PAH）の発症機構の解明を目指すこと、およびPAHサブタイプ別のIL-6シグナル活性化プロファイルを血清サイトカイン解析により明らかにすることにより、PAH に対する新規治療法の開発に繋げることを目標としていた。IL-6欠損ラットを作製し、軽度から中等症の低酸素誘発性肺高血圧症(HPH)モデル、モノクロタリン肺高血圧症モデルおよび最重症モデルであるSuHxラットモデルのいずれにおいてもIL-6欠損ラットでは、PAH病態が有意に抑制されることが明らかとなった。次に、IL-6シグナルが機能する細胞をより詳細なレベルで特定するために、Cre-loxpシステムによる細胞特異的IL-6シグナル欠損マウスにHPHマウスモデルを適用し検討した結果、CD4陽性細胞でIL-6受容体の一つであるgp130が欠損したマウスにおいて、有意な右心室収縮期圧の低下と肺血管中膜肥厚の抑制が確認された。また、上述の3種のPAHラットモデルにおいて、野生型ラットの肺血管周囲にはIL-6の下流シグナルであるリン酸化STAT3が陽性の細胞が集簇し、その一部ではCD4陽性であることが確認されたがIL-6欠損ラットではその細胞の集簇がみられなかった。以上のことから、軽度から重症のPAHにおいて、IL-6はヘルパーT細胞に作用することでPAHの病態形成に寄与している可能性が示唆された。また国立循環器病研究センターに来院し、研究同意の取れたPAH患者および健常者の血清IL-6の測定を行い、PAH患者で有意にIL-6が上昇していることを明らかにした。以上のことから、PAH患者にけるIL-6阻害が新規の有効な治療となりうることが明らかとなった。
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[Journal Article] Aryl hydrocarbon receptor is essential for the pathogenesis of pulmonary arterial hypertension2021
Author(s)
Masaki T, Okazawa M, Asano R, Inagaki T, Ishibashi T, Yamagishi A, Umeki-Mizushima S, Nishimura M, Manabe Y, Ishibashi-Ueda H, Shirai M, Tsuchimochi H, Pearson JT, Kumanogoh A, Sakata Y, Ogo T, Kishimoto T, Nakaoka Y.
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Journal Title
Proc Natl Acad Sci U S A.
Volume: 118
Pages: e2023899118
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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