2020 Fiscal Year Research-status Report
Effects of impaired response to myocardial mitochondrial iron depletion on the development of heart failure
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19K08522
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
佐藤 達也 札幌医科大学, 医学部, 助教 (40592473)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
矢野 俊之 札幌医科大学, 医学部, 講師 (40444913)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 心筋ミトコンドリア / 鉄欠乏 / 心不全 / 心筋症 / 酸化ストレス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
鉄欠乏は心腎血管疾患を有する患者の予後不良因子であるが、その機序は未だ不明である。本研究では、不全心筋における鉄欠乏に対する応答性の障害が虚血耐性低下と心機能低下に寄与しているとの仮説立て、検証することを目的とした。
鉄欠乏を伴う心不全モデルとして、8週齢のSDラットに5/6腎摘を施術した腎亜全摘モデル(subtotal nephrectomy:SNx)を作成した。SNxは、コントロールのShamに比して、血清クレアチニンと尿素窒素の上昇、血圧の高値、心重量の増加、貧血、血清鉄の低下、血清鉄飽和度(TSAT)の低下を示し、SNxが心不全ステージＢの心不全モデルであり、全身性の鉄欠乏を呈していることを確認した。鉄制御蛋白IRPにより上方制御されるトランスフェリン受容体および下方制御されるフェリチンの心筋における発現量は、Shamに比してSNxでそれぞれ上昇、低下していたことから、IRPを介した鉄欠乏への反応系はSNxで保持されていることが示唆された。しかし、血清鉄とTSATの低下にも関わらず、心筋ミトコンドリア内のヘム鉄濃度はShamに比してSNxで増加しており、ミトコンドリアヘム合成経路の律速酵素ALAS2の発現増加を伴っていた。SNxの心筋ミトコンドリアでは、酸化ストレスを反映する蛋白カルボニル化がShamに比して有意に増加しており、ヘム鉄増加によるFenton反応を介した酸化ストレス亢進が示唆された。最後に、20分虚血-2時間再灌流を施行した心筋虚血再灌流モデルにおいて、心筋梗塞サイズはShamに比してSNxで有意に大きく、SNxで虚血耐性の低下が示唆された。
以上より、SNxでは鉄欠乏に対するIRPを介した細胞内の鉄の出納の反応性は保たれるが、ALAS2発現亢進を伴う心筋ミトコンドリアヘム鉄増加を呈し、酸化ストレス亢進を介して虚血耐性が低下することが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
動物実験については概ね順調に推移し、一部成果を論文として投稿中である。患者試料を用いた臨床研究については、COVID-19 pandemicにより、患者登録、使用機材、および自身の研究エフォートにも影響したため、COVID-19 pandemicが収束することが見込まれる来年度に繰り越しした。
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| Strategy for Future Research Activity |
動物実験については、鉄欠乏への反応性の障害に対する治療標的を模索する。予備実験では、赤血球造血因子製剤は血清での鉄代謝および鉄利用を改善するが、心筋内のミトコンドリアヘム鉄蓄積は改善しなかった。今後、低酸素誘導因子である hypoxia-inducible factor1（HIF1）を活性化させるHIF-PHD阻害や抗酸化剤、ミトコンドリア移行性のある鉄キレート剤の心筋虚血耐性における効果を検討したい。
患者試料を用いた臨床研究については、COVID-19 pandemicの収束が確認できた後、心筋症の患者から心筋生検の試料に対して、収差補正走査透過型電子顕微鏡(Titan)により細胞内鉄局在を評価し、各種鉄応答シグナルとの関連を明らかにすることで、鉄応答性－細胞内鉄動態－心筋症の病態の関連を明らかにしていく。
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| Causes of Carryover |
COVID-19 pandemicの影響により研究の予定が一部変更になったこと、検査機器を使用できなかったこと、国際学会がキャンセルとなり旅費を使用しなかったことにより次年度使用額が生じた。次年度ではこれら問題が解決される見込みであるため、使用できなかった予算を次年度にそのまま繰り越して使用する予定である。
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