2019 Fiscal Year Research-status Report
Monoclonal hematopoiesis in heart failure
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19K08523
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| Research Institution | Fukushima Medical University |
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Principal Investigator |
竹石 恭知 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (40272067)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
三阪 智史 福島県立医科大学, 医学部, 助教 (50793080)
横川 哲朗 福島県立医科大学, 医学部, 助教 (80748773)
池田 和彦 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (90381392)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | clonal hematopoiesis / JAK2変異 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、血液疾患を認めない健常人において造血器腫瘍に関連する遺伝子変異が末梢血液中に出現するクローン性造血の存在が明らかとなった。しかし、骨髄増殖性疾患の原因遺伝子変異によるクローン性造血の循環器疾患における臨床意義は十分検討されていない。我々は骨髄増殖性疾患の原因遺伝子変異（JAK2V617F、CALRdel52、CALRins5、MPLW515L、MPLW515K）の循環器疾患における有病率を明らかにするため、造血器腫瘍の既往のない832名の循環器疾患患者を対象として検討を行った。平均年齢は67.8歳、女性は31.6％であった。アリル特異的リアルアイムPCR法にて末梢血のJAK2V617F変異、CALRdel52変異、CALRins5変異、MPLW515L変異、MPLW515K変異の有無を解析した。16名（1.9%）に遺伝子変異を認め、その内訳はJAK2V617F変異が15名（1.8%）、CALRdel52変異が1名（0.1%）であった。他3種の遺伝子変異は認めなかった。JAK2V617F変異のアレルバーデン値の平均値は0.445%で、CALRdel52変異のアレルバーデン値は0.25%であった。
次にJAK2V617Fマウスをドナーとしてクローン性造血のマウスモデルを作成した。レシピエントである野生型C57BL/6マウスに9GyのX線照射を行い骨髄機能を破壊し、JAK2V617Fマウスから採取した骨髄液を尾静脈から投与し骨髄移植を行い、移植4週後と8週後にレシピエントマウスの末梢血液からDNAを抽出してリアルタイムPCR法によりJAK2V617F骨髄細胞の生着を解析した。JAK2V617Fアレル頻度は、骨髄移植4週後では33±8%、8週後では50±2%であり、JAK2V617Fを有する骨髄細胞の生着を確認した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
クローン性造血の循環器疾患における臨床意義は十分検討されていない。我々は骨髄増殖性疾患の原因遺伝子変異（JAK2V617F、CALRdel52、CALRins5、MPLW515L、MPLW515K）の循環器疾患における有病率を世界で初めて明らかにした。
また、JAK2V617Fマウスをドナーとして骨髄移植を行い、JAK2V617Fを有する骨髄細胞の生着を確認し、クローン性造血のモデルマウスの作成に成功した。
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| Strategy for Future Research Activity |
JAK2V617F変異を有する症例の臨床病態の解析を進めていく。IL-1、IL-6、IL-10といった血中サイトカイン濃度をELISA法により測定する。また白血球からRNAおよび蛋白質を抽出し、リアルタイムRT-PCRにより炎症性サイトカイン遺伝子の発現、ウエスタンブロッティングによりJAK2下流のSTAT3/STAT5のリン酸化について解析する。
クローン性造血のモデルマウスに大動脈縮窄術を行い、術後1週および4週後に心エコー検査により心機能を評価する。また、クローン性造血のモデルマウスを低酸素下で飼育し、低酸素負荷による肺高血圧を生じさせる。野生型マウスの骨髄を移植した対照群と比較して、クローン性造血の病態を明らかにする。
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[Journal Article] Associations of benzodiazepine with adverse prognosis in heart failure patients with insomnia.2020
Author(s)
Sato Y, Yoshihisa A, Hotsuki Y, Watanabe K, Kimishima Y, Kiko T, Kanno Y, Yokokawa T, Abe S, Misaka T, Sato T, Oikawa M, Kobayashi A, Yamaki T, Kunii H, Nakazato K, Ishida T, Takeishi Y
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Journal Title
J Am Heart Assoc
Volume: 9
Pages: e013982
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Crucial role of NLRP3 inflammasome in a murine model of Kawasaki disease.2020
Author(s)
Anzai F, Watanabe S, Kimura H, Kamata R, Karasawa T, Komada T, Nakamura J, Nagi-miura N, Ohno N, Takeishi Y, Takahashi M
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Journal Title
J Mol Cell Cardiol
Volume: 138
Pages: 185-196
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Revisiting the obesity paradox in heart failure: Per cent body fat as predictor of biomarkers and outcome.2019
Author(s)
Aimo A, Januzzi JL, Vergaro G, Clerico A, Latini R, Meessen J, Anand IS, Cohn JN, Gravning J, Ueland T, Nymo SH, Rocca HP, Bayes-Genis A, Lupón J, Boer RA, Yoshihisa A, Takeishi Y, Egstrup M, Gustafsson I, Gaggin HK, Eggers KM, Huber K, Tentzeris I, Ripoli A, Passino C, Emdin M
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Journal Title
Eur J Prev Cardiol
Volume: 26
Pages: 1751-1759
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Presentation] Atrial fibrillation is associated with impaired exercise capacity and adverse prognosis in heart failure patients with mid-range ejection fraction.2019
Author(s)
Sato Y, Yoshihisa A, Hotsuki Y, Watanabe K, Kimishima Y, Kiko T, Kanno Y, Yokokawa T, Abe S, Misaka T, Sato T, Oikawa M, Kobayashi A, Yamaki T, Kunii H, Nakazato K, Ishida T, Takeishi Y
Organizer
Scientific Sessions of American Heart Association
Int'l Joint Research
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[Presentation] Clinical implications of intrarenal hemodynamic evaluation by ultrasonography in patients with heart failure.2019
Author(s)
Misaka T, Yoshihisa A, Ichijo Y, Kimishima Y, Kanno Y, Yokokawa T, Abe S, Sato T, Oikawa M, Kobayashi A, Yamaki T, Kunii H, Nakazato K, Ishida T, Takeishi Y
Organizer
Scientific Sessions of American Heart Association
Int'l Joint Research
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