2021 Fiscal Year Annual Research Report
冠攣縮性狭心症におけるカルモジュリンキナーゼの役割と新たな治療戦略の開発
| Project/Area Number |
19K08530
|
|---|
| Research Institution | Hirosaki University |
|---|
Principal Investigator |
富田 泰史 弘前大学, 医学研究科, 教授 (00431437)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
花田 賢二 弘前大学, 医学部附属病院, 助教 (90632993)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
|
| Keywords | 冠攣縮 / カルシウム |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
我々は以前、平滑筋の収縮に重要なPhospholipase C (PLC)-delta 1の活性亢進が、冠攣縮性狭心症の成因に中心的な役割を果たしていることを明らかにした。p122RhoGAP/DLC-1（p122）蛋白はPLC-delta 1の活性化因子である。p122蛋白を血管平滑筋特異的に過剰発現させたマウス（p122-TGマウス）は冠攣縮を引き起こす。このマウスの大動脈より分離培養した血管平滑筋をアセチルコリンで刺激したところ、カルシウムイオンの細胞内への流入は野生型マウス由来の大動脈平滑筋細胞と比較して有意に亢進していた。この亢進はカルシウム拮抗薬であるジルチアゼムにより抑制された。さらに、カルシウムが含まれていない溶液で同様の実験を行ったところ、細胞内のカルシウムイオン濃度は有意に亢進し、筋小胞体からのカルシウム放出をXestospongin Cにより抑制すると、カルシウムイオン濃度上昇が抑制された。以上から、p122蛋白は筋小胞体からのカルシウムイオン放出亢進に寄与していることが明らかになった。（2022年度第86回日本循環器学会学術集会発表）
我々は最近、p122蛋白に結合しPLC活性を増強させる新たな分子であるIQGAP1を同定した。IQGAP1を過剰発現させた培養細胞では、アセチルコリン刺激により細胞内カルシウム濃度が上昇した（FASEB Bioadv. 2019）。冠攣縮の新しい機序解明に向けて、詳細なメカニズムを検討中である。
研究期間全体を通じて、細胞内カルシウムイオン濃度上昇を伴う冠攣縮のメカニズムならびに同イオンの濃度上昇を伴わない冠攣縮の新たな機序解明に向けた研究を実施してきた。本研究により冠攣縮性狭心症の新しい機序解明のみならず、カルシウム拮抗薬治療抵抗性の難治性冠攣縮性狭心症の機序解明ならびにその治療法開発への応用が今後期待される。
|
Research Products
(8 results)
-
[Journal Article] Enhanced β-adrenergic response in mice with dominant-negative expression of the PKD2L1 channel.2022
Author(s)
Murakami M, Murakami AM, Nemoto T, Ohba T, Yonekura M, Toyama Y, Tomita H, Matsuzaki Y, Sawamura D, Hirota K, Itagaki S, Asada Y, Miyoshi I.
-
Journal Title
PLoS One
Volume: 17
Pages: e0261668
DOI
Peer Reviewed
-
-
[Journal Article] Rivaroxaban attenuates cardiac hypertrophy by inhibiting protease-activated receptor-2 signaling in renin-overexpressing hypertensive mice.2021
Author(s)
Narita M, Hanada K, Kawamura Y, Ichikawa H, Sakai S, Yokono Y, Senoo M, Narita N, Shimada M, Osanai T, Okumura K, Tomita H.
-
Journal Title
Hypertens Res
Volume: 44
Pages: 1261-1273
DOI
Peer Reviewed
-
[Journal Article] A novel risk stratification system for ischemic stroke in Japanese patients with non-valvular atrial fibrillation.2021
Author(s)
Okumura K, Tomita H, Nakai M, Kodani E, Akao M, Suzuki S, Hayashi K, Sawano M, Goya M, Yamashita T, Fukuda K, Ogawa H, Tsuda T, Isobe M, Toyoda K, Miyamoto Y, Miyata H, Okamura T, Sasahara Y; J-RISK AF Research Group.
-
Journal Title
Circ J
Volume: 85
Pages: 1254-1262
DOI
Peer Reviewed
-
-
[Presentation] Genetic variants of DAG and IP3 signaling pathways involved in predisposition to severe cases of coronary spastic angina2022
Author(s)
Shibutani S, Yonekura M, Shikanai S, Nozaka M, Kawamura Y, Ichikawa H, Kasai S, Shimizu E, Hanada K, Yokoyama H, Yokota T, Higuma T, Yoshida Y, Imoto S, Okumura K, Itoh K, Tomita H.
Organizer
第86回日本循環器学会学術集会
-
[Presentation] Possible protective effects of SCH79797, a protease-activated receptor-1 antagonist, on renal impairment in renin-overexpressing hypertensive mice2022
Author(s)
Sorimachi Y, Hanada K, Shimada M, Shikanai S, Sakai S, Hamaura S, Yamazaki K, Kitayama K, Nagawa D, Hamadate M, Miura N, Tomita H.
Organizer
第86回日本循環器学会学術集会
-
[Presentation] Esaxerenone, a novel mineralocorticoid receptor blocker, reduces albuminuria in renin-overexpressing hypertensive mice with high salt intake2022
Author(s)
Sakai S, Hanada K, Shimada M, Shikanai S, Sorimachi Y, Hamaura S, Yamazaki K, Kitayama K, Nagawa D, Hamadate M, Miura N, Tomita H.
Organizer
第86回日本循環器学会学術集会
