2022 Fiscal Year Research-status Report
Pathophysiological Study on Aortopathy towards Prevention
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19K08535
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
森崎 隆幸 東京大学, 医科学研究所, 特任研究員 (30174410)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
森崎 裕子 公益財団法人榊原記念財団(臨床研究施設・研究部門), 臨床遺伝科医局, 科長 (40311451)
小原 收 公益財団法人かずさDNA研究所, その他部局等, 副所長 (20370926) [Withdrawn]
藤木 亮次 公益財団法人かずさDNA研究所, ゲノム事業推進部, 特任研究員 (40534516) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 病因遺伝子 / 循環器 / 遺伝性疾患 / 病態解析 / 大動脈 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
遺伝性大動脈疾患は病因遺伝子の解明が進み、診断が適切に行われるようになったが、まだ未診断で発症予防にむけた管理が行われていない症例も少なくない。本研究は、疾患コホートを用いて、未診断で病変を有する症例の検出法の評価、検出方法の確立により、遺伝学的検査の改善をめざすとともに、病型分類につながる遺伝型についても検討する。
本研究では、遺伝性動脈疾患につき利用可能な患者試料と情報を用いて、①当該患者の把握、②高精度の診断につながる解析方法の確立、③新規病因遺伝子の探索を行う。これにより、遺伝性動脈疾患の診断、治療につながる学術基盤と情報基盤を得て、致死的な疾患イベントにつながりやすい大動脈疾患の克服をめざす。
本年度は、2019年度に27万人の疾患コホート患者から抽出した大動脈疾患既往歴を有する若年患者43症例について実施した、ゲノムDNAを用いてのエクソーム解析結果を用いて、一昨年度昨年度に引き続いて、疾患病因に関係する配列変化について検討した。なお、新規手法（RNA解析）の検討は、遺伝学的検査を行った若年または遺伝性大動脈疾患患者のなかで既知病因遺伝子変異の同定されなかった症例、既知手法では診断精度が十分に得られなかった症例の協力が、今年度も新型コロナ感染症の蔓延により十分得られず、研究期間延長の上、次年度に継続して実施する。また、今年度は国外の研究者との情報共有を進めており、次年度も新規病因遺伝子とその変異症例の表現型解析を行って病態解明を進める
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
本研究は、遺伝性動脈疾患の解析に利用可能な患者試料と臨床情報を用いて、①当該患者の把握、②高精度診断につながる解析方法の確立、③新規病因遺伝子の探索を行い、これにより、遺伝性動脈疾患の診断、治療につながる学術基盤と情報基盤を得て、致死的な疾患イベントにつながりやすい大動脈疾患の克服をめざす。
今年度は、昨年度の成果を踏まえて研究をすすめたが、対象症例患者の協力の遅れがあり、研究進捗は遅れている。そこで、昨年度までと同様、27万人の疾患コホート患者から大動脈瘤既往歴患者の中で若年患者についての検討を行い、次の事項の検討を進めた。
１）病因遺伝子の検討対象症例を選別し、症例の臨床情報の把握とエクソーム解析の実施：27万人の疾患コホートより、検討対象症例として、大動脈疾患の既往歴を有する患者より50歳以下の患者26人と51歳-60歳の17例を選別して実施した遺伝子解析（エクソーム解析）、ならびに、各症例の併存疾患情報、検査情報など臨床情報の抽出を行った。現在、配列バリアントの検討を進めており、臨床情報とともに解析を行っている。
２）高精度の診断につながる解析方法の確立に向けた手法の確認：当初予定の未診断確定症例のRNA解析については、コロナ禍により、対象症例患者の協力が遅れており、次年度に継続して実施予定である。
３）国外の研究者との情報共有を進めることができ、国内で新規に同定した病因遺伝子候補の変異が国外でも確認されたとの情報を得て、新規病因遺伝子としてさらに検討を進めた。
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| Strategy for Future Research Activity |
次年度（令和5年度）は、一昨年度で選別し解析を行った症例についての配列バリアント情報と臨床情報による検討を継続して実施推進するとともに、下記の方法による検討も実施して、研究目的の達成をめざす。
１）疾患コホートBBJに含まれる大動脈疾患の既往歴を有する患者ならびに遺伝学的検査により既知の大動脈疾患病因遺伝子の変異未同定、未確定の若年あるいは遺伝性大動脈疾患患者のエクソーム解析により得られた配列バリアント情報と臨床情報を元に、新規の病因遺伝子、病態修飾遺伝子を探索する。
２）研究同意をうけた若年あるいは遺伝性大動脈疾患患者について、病因遺伝子構造変化同定を含む病因の高精度検査手法を検討する。すなわち、ゲノムDNA解析とRNA解析の併用による診断精度向上について検討を行う。
３）新規病因遺伝子の探索に向けて、データベース化された疾患コホートBBJのゲノム全域にわたる90万SNPの解析データを用いた病因あるいは病態修飾に関係する領域の絞り込みを行い、動脈疾患の新規病因遺伝子、病態修飾遺伝子の解明をめざす。
４）国外の研究者との情報共有を進めて、新規病因遺伝子とその変異症例の表現型解析を行って病態解明を進める。
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| Causes of Carryover |
今年度、一部の研究進捗に遅延を生じたため、次年度使用額が発生した。
遅延した研究項目の実施のための物品費ならびに研究成果発表や打合せのための旅費として使用予定である。
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Research Products
(2 results)
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[Journal Article] Genetic association analysis of 77,539 genomes reveals rare disease etiologies2023
Author(s)
Greene D; GenomEnglResCons; Pirri D, Frudd K, Sackey E, Al-Owain M, Giese APJ, Ramzan K, Riaz S, Yamanaka I, Boeckx N, Thys C, Gelb BD, Brennan P, Hartill V, Harvengt J, Kosho T, Mansour S, Masuno M, Ohata T, Stewart H, Taibah K, Turner CLS, Imtiaz F, Riazuddin S, Morisaki T, Ostergaard P, Loeys BL, Morisaki H, et al
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Journal Title
Nature Medicine
Volume: 29
Pages: 679～688
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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