カルモジュリン、GRK5の動態を標的とした心不全・動脈硬化に共通した治療法の探査

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K08540
• Research Institution: Yamaguchi University
• Principal Investigator: 小田 哲郎 山口大学, 医学部附属病院, 講師 (40569290)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 小胞体ストレス / カルモジュリン / 形質転換

Outline of Annual Research Achievements

カルモジュリン(CaM)はあらゆる細胞に存在するタンパク質である。心筋細胞においては、CaMはカルシウム放出チャンネルであるRyRの機能を制御している。RyRからCaMが解離することは、病的心肥大や致死的不整脈、さらに心不全の発症に関与していることを我々は報告してきた。またRyRは動脈硬化の進展に重要な役割を担っている血管平滑筋細胞にも存在しており、血管平滑筋細胞のカルシウム動態を制御することで、小胞体ストレスを軽減させうることが言われている。しかし、動脈硬化進展機序においてRyRに結合しているCaMの小胞体ストレスや血管平滑筋細胞の形質転換への関与は、未だ詳細には解明されていない。
我々は、血管平滑筋細胞を用いて、CaMがツニカマイシン(TM)による小胞体ストレスに及ぼす影響や、小胞体ストレスの増大が平滑筋細胞の形質転換を促進させると考えられていることから、平滑筋細胞の形質転換に及ぼす影響等を調べることとした。また、CaMのRyRに対する結合親和性を高めるとされるダントロレンを用いて研究を行った。
小胞体ストレスはCaMのRyRからの解離を促進し、CaMが核内へ移行することで、このCaMがMEF2-KLF5の経路を活性化することで、平滑筋細胞の形質転換を引き起こすことが判明した。。ダントロレンは小胞体内のカルシウムの濃度を保つこと（CaMのRyRからの解離を抑制）で小胞体ストレスを軽減し、さらにはCaMの核内への移行も抑制し、その結果としてMEF2-KLF5経路の活性化を抑制したため、形質転換をも防ぐことを証明した。さらにApoEノックアウトマウスにダントロレンを投与したところ、動脈硬化が抑制されることをも証明した。