2019 Fiscal Year Research-status Report
Genetic Analysis of Familial Hypercholesterolemia using Whole-exome Sequence
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19K08553
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
川尻 剛照 金沢大学, 医学系, 准教授 (90345637)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
下島 正也 金沢大学, 附属病院, 特任助教 (00613754)
多田 隼人 金沢大学, 附属病院, 助教 (90623653)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 家族性高コレステロール血症 / 網羅的遺伝子解析 / 遺伝子多型 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
家族性高コレステロール血症は、かつて低比重リポ蛋白受容体遺伝子変異を主な原因とする単純な優性遺伝性疾患と考えられていた。しかしながら、臨床的に家族性高コレステロール血症と診断される症例の1/3～1/4の原因遺伝子を同定できないことが知られている。近年、効果量の小さいさまざまな遺伝子変異・多型が一個人に重複した「多遺伝子家族性高コレステロール血症」の概念が浸透してきた。
検索の範囲で、「多遺伝子家族性高コレステロール血症」に関する研究は本邦で行われていない。そこで、わが国における「多遺伝子家族性高コレステロール血症」を効率的に拾い上げるため、まず、臨床的にFHと診断された552名を対象に、ジェノタイピングを行った。遺伝子解析は、金沢大学で確立した「脂質代謝に関連する遺伝子の網羅的解析」スキーム（HaloPlexターゲットエンリッチメントシステムによりキャプチャし、解析は卓上型次世代シーケンサーを用いる）を用いた。同定された遺伝子変異はSanger法で確認を行った。大規模欠損の同定には、Multiplex Ligation Probe Amplification（MLPA）法を用いた。
候補遺伝子の絞り込みは、エクソーム隠れマルコフモデル（XHMM）ソフトウエアを用いたin silico解析、MLPA法で検証した。BioBank Japanの公開データを利用し、臨床的に診断された家族性高コレステロール血症それぞれのLDL-Cに対する多遺伝子リスクスコアを計算した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
金沢大学で確立した「脂質代謝に関連する遺伝子の網羅的解析」スキーム（HaloPlexターゲットエンリッチメントシステムによりキャプチャし、解析は卓上型次世代シーケンサーを用いる）により臨床的に家族性高コレステロール血症と診断された552名に対し、ジェノタイピングを行った。候補遺伝子の絞り込みは、エクソーム隠れマルコフモデル（XHMM）ソフトウエアを用いたin silico解析、Multiplex Ligation Probe Amplification（MLPA）法で検証した。
その後、DDBJに公開データとして登録されているBioBank Japan約20万人分の日本人ゲノムデータを用いたLDLコレステロールを表現型としてゲノムワイド関連解析の結果を参考に、ジェノタイピングを行った臨床的家族性高コレステロール血症それぞれの多遺伝子リスクスコアを計算した。
これらの進捗状況は当初の計画通りであり、おおむね順調に進展していると判断している。
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| Strategy for Future Research Activity |
次年度は、当初予定になかった本計算結果をコントロールデータとして使用する石川県金沢市志賀町のゲノムコホート約1000名と統合し、Polygenic FHの探索をすすめる。
抽出されたPlygenic FH候補症例から末梢血T細胞からiPS細胞を樹立し、iPS細胞由来肝細胞の作成を目標とする。
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| Causes of Carryover |
来年度以降の細胞実験に多くの消耗品が必要と見込まれる。今年度は、遺伝子解析は日本循環器学会等から獲得した類似の研究費で賄い、敢えて余剰金を作った。
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Research Products
(20 results)
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[Journal Article] Impact of Cardiac Myosin Light Chain Kinase Gene Mutation on Development of Dilated Cardiomyopathy2019
Author(s)
Hodatsu A, Fujino N, Uyama Y, Tsukamoto O, Imai-Okazaki A, Yamazaki S, Seguchi O, Konno T, Hayashi K, Kawashiri MA, Asano Y, Kitakaze M, Takashima S, Yamagishi M.
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Journal Title
ESC Heart Fail
Volume: 6
Pages: 406-415
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Impact of Decreased Ankle-Brachial Index on 30-day Bleeding Complications and Long-Term Mortality in Patients With Acute Coronary Syndrome After Percutaneous Coronary Intervention2019
Author(s)
Nakahashi T, Tada H, Sakata K, Yakuta Y, Tanaka Y, Gamou T, Nomura A, Terai H, Horita Y, Ikeda M, Namura M, Takamura M, Hayashi K, Yamagishi M, Kawashiri MA.
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Journal Title
J Cardiol
Volume: 74
Pages: 116-122
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] C-Peptide Area Under the Curve at Glucagon Stimulation Test Predicts Glucose Improvements by GLP-1 Receptor Analogue: A Retrospective Observational Study2019
Author(s)
Ohbatake A, Yagi K, Karashima S, Shima Y, Miyamoto Y, Asaka H, Okazaki S, Kometani M, Kawashiri MA, Takeda Y, Yoneda T, Chujo D.
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Journal Title
Diabetes Ther
Volume: 10
Pages: 673-681
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Rare Protein-Truncating Variants in APOB, Lower Low-Density Lipoprotein Cholesterol, and Protection Against Coronary Heart Disease2019
Author(s)
Peloso GM, Nomura A, Khera AV, Chaffin M, Won HH, Ardissino D, Danesh J, Schunkert H, Wilson JG, Samani N, Erdmann J, McPherson R, Watkins H, Saleheen D, McCarthy S, Teslovich TM, Leader JB, Lester Kirchner H, Marrugat J, Nohara A, Kawashiri MA, Tada H, Dewey FE, Carey DJ, Baras A, Kathiresan S.
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Journal Title
Circ Genom Precis Med
Volume: 12
Pages: e002376
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Primary Aldosteronism Subtype Discordance Between Computed Tomography and Adrenal Venous Sampling2019
Author(s)
Aono D, Kometani M, Karashima S, Usukura M, Gondo Y, Hashimoto A, Demura M, Furukawa K, Takeda Y, Kawashiri M, Yoneda T.
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Journal Title
Hypertens Res
Volume: 42
Pages: 1942-1950
DOI
Peer Reviewed
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