Genetic Analysis of Familial Hypercholesterolemia using Whole-exome Sequence

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K08553
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 川尻 剛照 金沢大学, 医学系, 准教授 (90345637)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 下島 正也 金沢大学, 附属病院, 特任助教 (00613754) ; 多田 隼人 金沢大学, 附属病院, 助教 (90623653)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 家族性高コレステロール血症 / 網羅的遺伝子解析 / 遺伝子多型

Outline of Annual Research Achievements

家族性高コレステロール血症（FH）は、かつて低比重リポ蛋白受容体遺伝子変異を主な原因とする単純な優（顕）性遺伝性疾患であると考えられていた。しかしながら、臨床的にFHと診断される症例の1/3～1/4の原因遺伝子を同定できないことが知られている。近年、効果量の小さいさまざまな遺伝子変異・多型が一個人に集積した「多遺伝子家族性高コレステロール血症」の概念が浸透してきた。
わが国における「多遺伝子家族性高コレステロール血症」を効率的に拾い上げるため、まず、臨床的にFHと診断された533名を対象にジェノタイピングを行った。遺伝子解析は、金沢大学で確立した「脂質代謝に関連する遺伝子の網羅的解析」スキーム（HaloPlexターゲットエンリッチメントシステムによりキャプチャし、解析は卓上型次世代シーケンサーを用いる）を用いた。
バイオバンクジャパンにより集められたサマリーを用い、各々の症例につき約360万変異からLDL-C値に関する多遺伝子リスクスコアを計算した。多遺伝子リスクスコアを1,223人（遺伝子異常が確定したFH173人、遺伝子異常が確定しない臨床診断されたFH203人、コントロール847人）で検討した結果、遺伝子異常が確定しない臨床診断されたFHはコントロールに比較し有意に高値であった。コントロール群において、多遺伝子リスクスコアはLDL-C値と有意に相関していた。しかしながら、多遺伝子リスクスコアはどの群においても冠動脈疾患と関連しなかった。

Research Products

• [Journal Article] Clinical Diagnostic Criteria of Familial Hypercholesterolemia - A Comparison of the Japan Atherosclerosis Society and Dutch Lipid Clinic Network Criteria. (2021)
  • Author(s): Tada H, Okada H, Nomura A, Usui S, Sakata K, Nohara A, Yamagishi M, Takamura M, Kawashiri MA.
  • Journal Title: Circ J. Volume: 85 Pages: 891-897
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-20-0901.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Myocyte-specific enhancer factor 2c triggers transdifferentiation of adipose tissue-derived stromal cells into spontaneously beating cardiomyocyte-like cells. (2021)
  • Author(s): Takashima S, Usui S, Inoue O, Goten C, Yamaguchi K, Takeda Y, Cui S, Sakai Y, Hayashi K, Sakata K, Kawashiri MA, Takamura M.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 11 Pages: 1520
  • DOI: 10.1038/s41598-020-80848-3.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prognostic impact of cascade screening for familial hypercholesterolemia on cardiovascular events. (2021)
  • Author(s): Tada H, Okada H, Nomura A, Nohara A, Yamagishi M, Takamura M, Kawashiri MA.
  • Journal Title: J Clin Lipidol. Volume: 15 Pages: 358-365
  • DOI: 10.1016/j.jacl.2020.12.012.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Severe calcification of the Achilles' tendon. (2021)
  • Author(s): Kawashiri MA, Okada H, Tada H.
  • Journal Title: Eur Heart J. Volume: 42 Pages: 2217
  • DOI: 10.1093/eurheartj/ehab017.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] First-degree atrioventricular block is significantly associated with incident atrial fibrillation in the population predominantly including participants aged over 60 years. (2021)
  • Author(s): Tanaka Y, Tada H, Hamaya R, Patel RB, Hayashi K, Yamagami K, Hashiba A, Takamura M, Kawashiri MA, Greenland P.
  • Journal Title: Heart Vessels. Volume: 36 Pages: 1401-1409
  • DOI: 10.1007/s00380-021-01805-2.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Familial Hypercholesterolemia: A Narrative Review on Diagnosis and Management Strategies for Children and Adolescents. (2021)
  • Author(s): Tada H, Takamura M, Kawashiri MA.
  • Journal Title: Vasc Health Risk Manag. Volume: 17 Pages: 59-67
  • DOI: 10.2147/VHRM.S266249.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Diagnosis and Management of Sitosterolemia 2021. (2021)
  • Author(s): Tada H, Nomura A, Ogura M, Ikewaki K, Ishigaki Y, Inagaki K, Tsukamoto K, Dobashi K, Nakamura K, Hori M, Matsuki K, Yamashita S, Yokoyama S, Kawashiri MA, Harada-Shiba M.
  • Journal Title: J Atheroscler Thromb. Volume: 28 Pages: 791-801
  • DOI: 10.5551/jat.RV17052.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prevalence and Impact of Apolipoprotein E7 on LDL Cholesterol Among Patients With Familial Hypercholesterolemia. (2021)
  • Author(s): Tada H, Yamagami K, Kojima N, Shibayama J, Nishikawa T, Okada H, Nomura A, Usui S, Sakata K, Takamura M, Kawashiri MA.
  • Journal Title: Front Cardiovasc Med. Volume: 8 Pages: 625852
  • DOI: 10.3389/fcvm.2021.625852.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Polygenic risk scores for low-density lipoprotein cholesterol and familial hypercholesterolemia. (2021)
  • Author(s): Nomura A, Sato T, Tada H, Kannon T, Hosomichi K, Tsujiguchi H, Nakamura H, Takamura M, Tajima A, Kawashiri MA.
  • Journal Title: J Hum Genet. Volume: 66 Pages: 1079-1087
  • DOI: 10.1038/s10038-021-00929-7.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effect of Cumulative Exposure to Low-Density Lipoprotein-Cholesterol on Cardiovascular Events in Patients With Familial Hypercholesterolemia. (2021)
  • Author(s): Tada H, Okada H, Nohara A, Yamagishi M, Takamura M, Kawashiri MA.
  • Journal Title: Circ J. Volume: 85 Pages: 2073-2078
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-21-0193.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 高齢冠動脈疾患患者にもストロングスタチンは推奨される (2021)
  • Author(s): 川尻剛照
  • Organizer: 第53回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • Invited
• [Book] その患者、FHかもしれませんよ？ (2021)
  • Author(s): 川尻剛照
  • Total Pages: 136
  • Publisher: メディカ出版
  • ISBN: 978-4840475464