リアノジン受容体遺伝子異常による遺伝性心臓疾患の病態解明

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K08555
• Research Institution: Shiga University of Medical Science
• Principal Investigator: 福山 恵 滋賀医科大学, 医学部, 助教 (60625771)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大野 聖子 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 部長 (20610025) ; 堀江 稔 滋賀医科大学, 医学部, 非常勤講師 (90183938)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: リアノジン受容体遺伝子 / カテコラミン誘発性多型性心室頻拍 / QT延長症候群

Outline of Annual Research Achievements

1.遺伝性心臓疾患が疑われる症例に対しての遺伝子スクリーニング：これまでに我々が集積した約3500家系(6000名)のコホートから、遺伝性心臓疾患が疑われるにも関わらず原因遺伝子変異が同定されていない680名を抽出し、次世代シーケンサー(Target Genome Sequence)を用いてRYR2遺伝子を含む56の候補遺伝子の解析を行った。結果、138名にRYR2遺伝子バリアントを同定した。
2.RYR2遺伝子変異が同定されたキャリアを基礎疾患別に分類し、症状・生理学的検査所見など詳細な臨床像の収集及び解析を行った結果、86名のカテコラミン誘発多型性心室頻拍(CPVT)・27名のQT延長症候群(LQTS)・8名の特発性心室細動(IVF)に分類された。このうち86％が有症状であり、有症状の52％は致死的不整脈を呈していた。また、LQTS群に関してはRYR2遺伝子以外の原因遺伝子も報告されており、RYR2同様に心筋内のカルシウムイオンチャネル蛋白の動態に関連するCACNA1C・CALM遺伝子バリアントキャリアとの臨床像の違いについても検討した。結果、CACNA1Cバリアントキャリアと比較してRYR2バリアントキャリアの方が有症状の割合が高かった。
3.RYR2遺伝子バリアントによる表現型の違いに関して、CPVTでは変異RYR2蛋白による機能獲得型の異常を呈することは既に明らかとなっているが、我々と共同研究グループによるリアノジン受容体変異蛋白の機能解析により、LQTSの患児では機能喪失型の異常が確認され、共同著者として論文報告に助力した(Hirose, et al. EP Europace, 24(3) 2022)。また、これらの機能異常の違いはリアノジン受容体蛋白上の変異アミノ酸の位置する箇所と関連していると考えられた。
上記の成果については適宜論文や学会にて報告した。

Research Products

• [Journal Article] School-based routine screenings of electrocardiograms for the diagnosis of long QT syndrome (2022)
  • Author(s): Megumi Fukuyama, Minoru Horie, Hisaaki Aoki, Junichi Ozawa, Koichi Kato, Yuichi Sawayama, Sachiko Tanaka-Mizuno, Takeru Makiyama, Masao Yoshinaga, Yoshihisa Nakagawa, Seiko Ohno
  • Journal Title: EP Europace Volume: In press Pages: In press
  • DOI: 10.1093/europace/euab320
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impact of cascade screening for catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia type 1 (2022)
  • Author(s): Keiko Shimamoto, Seiko Ohno, Koichi Kato, Koichiro Takayama, Keiko Sonoda, Megumi Fukuyama, Takeru Makiyama, Satoshi Nagase, Kengo Kusano, Minoru Horie, Takeshi Aiba
  • Journal Title: Heart Volume: In press Pages: In press
  • DOI: 10.1136/heartjnl-2021-320220
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Loss-of-function mutations in cardiac ryanodine receptor channel cause various types of arrhythmias including long QT syndrome (2021)
  • Author(s): Sayako Hirose, Takashi Murayama, Naoyuki Tetsuo, Minako Hoshiai, Hiroaki Kise, Masao Yoshinaga, Hisaaki Aoki, Megumi Fukuyama, Yimin Wuriyanghai, Yuko Wada, Koichi Kato, Takeru Makiyama, Takeshi Kimura, Takashi Sakurai, Minoru Horie, Nagomi Kurebayashi, Seiko Ohno
  • Journal Title: EP Europace Volume: 24 Pages: 497-510
  • DOI: 10.1093/europace/euab250
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Calmodulinopathy is a Common Cause of Critical Cardiac Phenotypes in Fetus and Infancy (2022)
  • Author(s): Megumi Fukuyama, Minoru Horie, Koichi Kato1, Takeru Makiyama, Seiko Ohno, Yoshihisa Nakagawa
  • Organizer: 第85回日本循環器学会学術集会.
• [Presentation] Contribution of Genetic Screening for Arrhythmogenic Cardiomyopathy (2021)
  • Author(s): Fukuyama M, Ohno S, Kato K, Ozawa T, Makiyama T, Nakagawa Y, Horie M.
  • Organizer: 第67回日本不整脈心電学会学術集会.
• [Presentation] Early onset of heart failure in Japanese ARVC patients with pathogenic desmosomal gene variants (2021)
  • Author(s): Sonoda K, Nagase S, Aiba T, Fukuyama M, Kato K, Kusano K, Horie M, Ohno S.
  • Organizer: ESC Congress 2021