2020 Fiscal Year Research-status Report
DNA損傷応答不活性化による新たな心不全治療戦略の分子基盤解明
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19K08560
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
宮田 敬士 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 特任准教授 (50398228)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 心不全 / DNA損傷応答 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
心不全の予後は未だ不良であり、重症化した場合は心臓移植以外に根本的な治療がないのが現状である。近年、心不全を発症した心筋細胞では断片化されたDNAの蓄積だけでなくDNA損傷応答(DDR)活性化を認めており、DDRに誘導される炎症性サイトカイン活性が心不全悪化を促進し、心不全病態形成においてDDR活性化が重要な役割を果たしていることが明らかとなっている。しかし、心不全病態形成においてDDR活性化を制御する詳細な分子機構は十分に解明されていない。本研究ではDDR制御関連遺伝子改変マウスを用いてモデルマウスを作製し、心不全病態形成におけるDDR活性制御の詳細な分子機構の解明を行い、DDR不活性化による心不全病態の進展を遅延、あるいは阻止する新たな治療戦略の開発に繋がる研究を行う。令和2年度の研究実績として、Hmgb2によるDDR制御を解析するために、Hmgb2欠損マウスを用いてドキソルビシン心筋症モデルによる心保護作用のメカニズムに解析を行ったが、Hmgb２欠損マウスは、野生型に比べ、ドキソルビシンによる心機能低下の明らかな抑制を認めなかった。また、ヒト剖検より死因が慢性心不全、非慢性心不全の症例の心組織を用いて、ヒトCTG1免疫染色と心不全のマーカーであるBNPのRT-PCRによる発現の解析を行った。BNPの発現が低い症例では、CTG1の発現が弱く、BNPの発現が高い症例では、CTG1の発現を強く認めた。CTG1の発現低下によりDDRが抑制され、心機能保護効果の可能性が示唆された。今後ヒト症例サンプルを用いてさらなる検討を行う。alpha-MHC-MerCreMer Tgマウスを用いて薬剤誘導性心筋特異的CTG1欠損マウスの作製を行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は予定通り、DDR関連遺伝子マウスを用いてドキソルビシン心筋症モデルを作成し、結果を得た。また、ヒト心不全症例の心臓パラフィンブロックを用いて、発現解析を行った。おおむね順調に進展していると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
(1) 心筋培養細胞を用いた解析:マウスP19CL6細胞、ラットH9C2細胞、ラット初代心筋初代培養を用いてCTG1 のsiRNA を用いた発現抑制によるATM-p53-p21 経路の発現解析、DNA 損傷解析を進める。また、CTG1とアデノシン前駆物質およびbHLH-Zip転写因子の相互作用が最近複数報告されている。CTG1によるDDR不活性化のメカニズムについて、これらの関与について培養細胞を用いて解析を行う。
(2) DDR関連遺伝子改変マウスを用いた心不全モデルの表現型解析とDDR経路の発現解析:DDR関連遺伝子としてCTG1を用いて心不全病態形成におけるDDR経路の発現解析、ドキソルビシン心筋症モデルによる心保護作用のメカニズムについて引き続き解析を引き続き行う。また、アデノ随伴ウィルスを用いて DDR 不活性化による心不全病態進展に対する抑制効果の検討を行う。
(3) 当大学医学部細胞病理学講座に保管されている慢性心不全、非慢性心不全の症例の心組織サンプルを用いて、RT-PCR、免疫染色による解析を引き続き行う。
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Research Products
(7 results)
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[Journal Article] Circulating angiopoietin-like protein 2 levels and arterial stiffness in patients receiving maintenance hemodialysis: A cross-sectional study.2020
Author(s)
Fukami H, Morinaga J, Okadome Y, Nishiguchi Y, Iwata Y, Kanki T, Nakagawa T, Izumi Y, Kakizoe Y, Kuwabara T, Horiguchi H, Sato M, Kadomatsu T, Miyata K, Tajiri T, Oike Y, Mukoyama M.
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Journal Title
Atherosclerosis.
Volume: 315
Pages: 18-23
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Febuxostat, a Xanthine Oxidase Inhibitor, Decreased Macrophage Matrix Metalloproteinase Expression in Hypoxia.2020
Author(s)
Wei S, Isagawa T, Eguchi M, Sato D, Tsukano H, Miyata K, Oike Y, Takeda N, Ikeda S, Kawano H, Maemura K.
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Journal Title
Biomedicines.
Volume: 8(11)
Pages: 470
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Melinjo seed extract increases adiponectin multimerization in physiological and pathological conditions.2020
Author(s)
Oniki K, Kawakami T, Nakashima A, Miyata K, Watanabe T, Fujikawa H, Nakashima R, Nasu A, Eto Y, Takahashi N, Nohara H, Suico MA, Kotani S, Obata Y, Sakamoto Y, Seguchi Y, Saruwatari J, Imafuku T, Watanabe H, Maruyama T, Kai H, Shuto T.
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Journal Title
Sci Rep.
Volume: 10(1)
Pages: 4313
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Circulating angiopoietin-like protein 2 levels and mortality risk in patients receiving maintenance hemodialysis: a prospective cohort study.2020
Author(s)
Morinaga J, Kakuma T, Fukami H, Hayata M, Uchimura K, Mizumoto T, Kakizoe Y, Miyoshi T, Shiraishi N, Adachi M, Izumi Y, Kuwabara T, Okadome Y, Sato M, Horiguchi H, Sugizaki T, Kadomatsu T, Miyata K, Tajiri S, Tajiri T, Tomita K, Kitamura K, Oike Y, Mukoyama M.
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Journal Title
Nephrol Dial Transplant.
Volume: 35(5)
Pages: 854-860
DOI
Peer Reviewed
