2021 Fiscal Year Final Research Report
Whole-genome sequencing analysis using epigenetics databases to elucidate novel mechanisms of inherited arrhythmia syndromes
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19K08566
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53020:Cardiology-related
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| Research Institution | Nippon Medical School |
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Principal Investigator |
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大野 聖子 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 部長 (20610025)
清水 渉 日本医科大学, 大学院医学研究科, 大学院教授 (50399606)
堀江 稔 滋賀医科大学, アジア疫学研究センター, 特任教授 (90183938)
相庭 武司 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 部長 (40574348)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 遺伝性不整脈 / 心臓突然死 / ゲノム解析 / バイオインフォマティクス / エピジェネティクス |
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| Outline of Final Research Achievements |
Epigenetic mechanism associated with inherited sudden death with sinus node dysfunction (SND) remains poorly understood. Here we show a family with SND segregating with the non-cording deletion associated with cis-regulatory elements (CREs) of the paired-like homeodomain transcription factor 2 (PITX2). We applied 30x whole-genome sequencing to a family presenting patients with SND and identified a 15-kilobase-pairs deletion on chromosome 4q25. This non-coding deletion was located in the intergenic region between PITX2 and ANK2 and contained a binding motif of CCCTC-binding factor (CTCF). Bioinformatics analysis with several epigenetic databases clarified a possible regulatory function of the intergenic region. We concluded that disruption of CTCF-mediated genomic interaction between PITX2 and CREs caused overexpression of PITX2 in patients’ induced pluripotent stem cells (iPSC) derived nodal cells and a SND phenotype in a deletion mouse model.
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| Free Research Field |
循環器内科学関連
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究は、ヒストン修飾情報、転写因子結合部位（シストローム）、ゲノム構造化解析を含むエピジェネティクス・データベースを用いた包括的バイオインフォマティクス技術により、遺伝性不整脈疾患の全ゲノムシークエンスデータからタンパク・アミノ酸に翻訳されるコードDNA領域のみならず非コードDNA領域に局在する調節因子の異常を検出することで、遺伝性不整脈疾患の新規発症機序を解明した初めての研究である。本解析法を用いることで全ゲノムシークエンスの真の利点を生かすことが可能となる。
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