Establishment of treatment method using activated MSC for autoimmune myocarditis

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K08568
• Research Institution: Osaka Habikino Medical Center
• Principal Investigator: 大倉 華雪 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪はびきの医療センター(臨床研究センター), 次世代創薬創生センター, 研究員(移行) (20589684)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 松山 晃文 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪はびきの医療センター(臨床研究センター), 次世代創薬創生センター, センター長 (10423170)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 自己免疫性心筋炎 / 抗炎症 / 毛細血管再構築 / 末梢神経再生

Outline of Annual Research Achievements

本研究では自己免疫性心筋炎治療targetを、炎症制御、毛細血管網の構築、末梢神経支配の再構築と想定した。間葉系幹細胞（MSC）は多分化能を有するのみならず、抗炎症作用、血管新生に寄与し、神経終末にニッチを提供する。我々は、MSCを活性することで自己免疫性心筋炎による傷害心筋組織・細胞の修復が行われると想定し、研究を進めた。自己免疫性心筋炎の治療戦略として、急性期においては抗炎症が求められ、慢性期には心筋組織修復、特に心筋細胞保護・増生、血管網新生、神経支配の回復、である。急性期に求められる抗炎症作用については、活性化によりPGE2合成酵素は約16倍上昇していた。心筋細胞を保護するG-CSFは約1280倍の増加を認めた。動物モデルに活性化MSCを投与したところ、非活性化と比較して左室駆出率が著しく改善した。そこで活性化MSCのMOAを検証するため、in vitro-in vivo correlationを確認することとした。動脈系血管マーカEphrinB2、静脈系血管マーカAPLNR、末梢神経マーカNF68を用い、心臓組織の免疫組織的検討を行った。EphrinB2とAPLNRの陽性数は、すべて活性化MSCで有意に高かった。このデータは活性化MSCが、慢性傷害組織の修復に不可欠な動静脈を修復再生する能力が高い事を示唆している。細胞が投与された領域でのNF68の陽性数も、活性化MSCでは有意に高かった。これは、活性化MSC投与は末梢神経支配をも修復再生することを示しており、神経支配の回復が心不全患者の予後を規定することから、その再生は自己免疫性心筋炎予後の改善にも寄与すると推測される。これら試験成績から、活性化MSCは自己免疫性心筋炎への新規治療法となり、急性期の抗炎症、慢性期の血流回復、遠隔期の神経支配回復による予後改善に寄与すると想定される。