新規非ペプチド型アンジオテンシンⅡタイプⅠ受容体選択的作動薬の開発

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K08593
• Research Institution: Fukuoka University
• Principal Investigator: 三浦 伸一郎 福岡大学, 医学部, 教授 (20343709)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 末松 保憲 福岡大学, 医学部, 助教 (70716927)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: アンジオテンシンⅡ / AT1受容体拮抗薬 / Biased ligands

Outline of Annual Research Achievements

アンジオテンシンⅡ（AngⅡ）タイプI（AT1）受容体は、心血管系疾患の発症・進展に強く関わっており、AT1受容体拮抗薬（ARB）は、降圧薬や心筋保護薬として頻用されている。Biased ligandsとは、リガンドが受容体に結合した場合、ある種の細胞内シグナルは活性化させるが、その他のシグナルは活性化しないリガンドである。研究１の既存のペプチド型AT1受容体選択的作動薬の細胞内シグナル選択性を検証においては、今回、細胞内シグナルとして、AT1受容体過剰発現細胞を使用し、系統的シグナル解析法のMulti-Pathway Magnetic Bead Panel Plate Assay Systemを確立した。また、心不全治療薬は、G蛋白質共役経路は阻害し、βアレスチン経路を作動するAT1受容体選択的作動薬が有効であると考えている。そこで、細胞内シグナルとしてG蛋白質共役経路のイノシトールリン酸産生能とβアレスチン経路のERK活性化の測定法も確立した。また、研究２の非ペプチド型AT1受容体選択的作動薬をデザイン・合成することについては、AT1受容体のG蛋白質共役経路活性化のアミノ酸部位に抵触せず、βアレスチン活性化に重要な部位に結合可能なようにARBから側鎖を付加し合成したところである。さらに、今後、既存のペプチド型AT1受容体選択的作動薬を使用し、これらの確立した細胞実験の手法を用いて検証予定である。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

Multi-Pathway Magnetic Bead Panel Plate Assay Systemの確立や非ペプチド型のBiased ligandsの候補の選択に時間を要した。

Strategy for Future Research Activity

約10種類の非ペプチド型AT1受容体選択的作動薬候補や既存のペプチド型AT1受容体選択的作動薬を使用する。Multi-Pathway Magnetic Bead Panel Plate Assay Systemを用いて、これら候補薬の細胞内シグナルを測定する。また、他の細胞内シグナルとしてG蛋白質共役経路のイノシトールリン酸産生能とβアレスチン経路のERK活性化も測定する。これにより、G蛋白質共役経路は伝達せず、βアレスチン経路を作動する作動薬を見出す。さらに、非ペプチド型作動薬の急性期と慢性期心不全の効果を検証するために、心筋虚血再灌流マウスによる急性心不全モデルおよび大動脈縮窄マウスによる慢性心不全モデル作製する予定である。