新規非ペプチド型アンジオテンシンⅡタイプⅠ受容体選択的作動薬の開発

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K08593
• Research Institution: Fukuoka University
• Principal Investigator: 三浦 伸一郎 福岡大学, 医学部, 教授 (20343709)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 末松 保憲 福岡大学, 医学部, 講師 (70716927)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: アンジオテンシンⅡ / AT1受容体拮抗薬 / Biased ligands

Outline of Annual Research Achievements

アンジオテンシンⅡ（AngⅡ）タイプI（AT1）受容体は、心血管系疾患の発症・進展に強く関わっており、AT1受容体拮抗薬（ARB）は、降圧薬や心筋保護薬として頻用されている。Biased ligandsとは、リガンドが受容体に結合した場合、ある種の細胞内シグナルは活性化させるが、その他のシグナルは活性化しないリガンドである。AT1受容体選択的作動薬の細胞内シグナル選択性を検証においては、前年に細胞内シグナルとして、AT1受容体過剰発現細胞を使用し、系統的シグナル解析法のMulti-Pathway Magnetic Bead Panel Plate Assay System、イノシトールリン酸産生能とβアレスチン経路のERK活性化の測定法を確立した。今年度は、種々のデザインした非ペプチド型ARB（非ペプチド型AT1受容体選択的作動薬候補）を使用し、系統的シグナル解析、イノシトールリン酸産生能とERK活性化を測定した。その中で、いくつかの非ペプチド型ARBでは、細胞内シグナルを選択的に伝達していた。A化合物では、イノシトールリン酸産生能を刺激したが、ERKの活性化を引き起こさなかった。また、B化合物では、イノシトールリン酸産生能を増加しなかったが、ERKの活性化を引き起こした。系統的シグナル解析では、様々なシグナルを測定したため、前述のように、イノシトールリン酸産生能とERK活性化の２種類ではないため、その選択性はオーバラップしていた。さらに、検証実験を行う予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

種々のデザインした非ペプチド型ARB（非ペプチド型AT1受容体選択的作動薬候補）の中からいくつかの非ペプチド型ARBによる細胞内シグナルを選択的に伝達する化合物を見出すことができ、今後、検証に入ることができる。

Strategy for Future Research Activity

いくつかの非ペプチド型ARBによる細胞内シグナルを選択的に伝達する化合物を使用して、急性期と慢性期心不全の効果を検証するために、細胞実験や動物実験を推進する予定である。