ドライバー遺伝子陽性肺癌における新規治療戦略の開発

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K08601
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 小笹 裕晃 京都大学, 医学研究科, 助教 (80572015)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 青木 航 京都大学, 農学研究科, 助教 (10722184) ; 吉田 博徳 京都大学, 医学研究科, 特定病院助教 (60839710)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 肺癌 / 分子標的治療薬 / 治療初期生存 / 抗癌剤耐性

Outline of Annual Research Achievements

私共のグループでは、分子標的治療の初期生存を阻害し根絶できれば、耐性の発生を未然に防ぎ、肺癌根治を目指した薬物治療となりえると考えている。
分子標的薬治療の初期生存の研究をする上での現状の問題点は、ドライバー陽性肺癌由来培養細胞株の入手が困難であることだが、現時点で、既にALK陽性肺癌6株、ROS1肺癌2株、BRAF肺癌2株、EGFR2株、KRAS肺癌１株を樹立している。
BRAF陽性肺癌は、ROS1陽性肺癌と同様に、肺腺癌において2％の頻度で、樹立に成功した施設は数少ない。BRAF陽性肺癌に対する薬物治療は、BRAF阻害薬と MEK.阻害薬の併用療法であるが、この併用療法に対する初期生存の機序を解明することに非常に有用である。本研究の着想に至った経緯として、パイロットスタディとしてALK陽性肺癌におけるアレクチニブに対する初期生存にYAP1が関与していることをin vivoで確認することができたことである（Nat Commun. 2020 3;11(1):74）。ROS1陽性株においても同様に、ROS1阻害薬を暴露することによりYAP１が活性化することをin vitroで確認し、YAP１の活性化を抑制することにより感受性が高まることをin vivoで確認することができた。また、BRAF陽性株とEGFR陽性株においても、YAP１の活性化を抑制することによりそれぞれの阻害薬の感受性が高まることをin vitroであるが確認することができた。
この結果は、ドライバー遺伝子陽性肺癌に対する分子標的治療における初期耐性に共通して関与していることを示唆している。臨床応用できるYAP1阻害剤の開発に向けて、非常に重要な結果であると考えられる。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

研究サンプルの樹立については、新たにROS1陽性肺癌１株とKRAS陽性肺癌1株を樹立することができ、予定通りである。初期生存因子の探索についてはALK陽性肺癌に加えて、ROS1陽性肺癌においてもYAP1の活性化が治療初期生存に関与していることをin vivoで確認することができ、予定通りである。候補因子の機能解析については、ROS1陽性肺癌において、YAP1の活性化はAKTを活性化することにより治療初期生存に関与していることを確認することができた。BRAF陽性肺癌およびEGFR陽性肺癌においては、現在確認中である。
初期治療生存因子を標的とした治療開発についてはYAP1の機能を特異的に阻害する薬剤を発見するために化合物スクリーニングを行う準備をしている。ドライバー遺伝子の種類を超えた展開についてはALK陽性肺癌やROS1陽性肺癌に加えて、BRAF陽性肺癌・EGFR陽性肺癌においてもin vitroであるが、YAP１が治療初期生存に関与していることが確認できた。
上記の通り、概ね順調に進行しているが、COVID19流行による緊急事態宣言下に実験を休止せざるを得ない期間があり、in vivo実験がやや遅れている。

Strategy for Future Research Activity

既存のコンパウンドライブラリの活用により、YAP1に特異的な薬剤の発見を推進していく
方針である。また、肺癌患者のgDNAライブラリを用い、YAP1およびその関連分子の一塩基多型（SNP）を解析し、同定した初期生存因子の意義を検討する方針である。

Causes of Carryover

COVID19流行による緊急事態宣言下の実験休止により、実験計画がやや遅れたことが影響しております。当初予定した実験計画に従い、使用致します。