ドライバー遺伝子陽性肺癌における新規治療戦略の開発

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K08601
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 小笹 裕晃 京都大学, 医学研究科, 助教 (80572015)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 青木 航 京都大学, 農学研究科, 助教 (10722184) ; 吉田 博徳 京都大学, 医学研究科, 特定病院助教 (60839710)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 肺癌 / YAP1 / 治療初期生存 / ドライバー遺伝子 / 分子標的治療薬

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、患者由来肺癌細胞を樹立する技術と網羅的なプロテオーム解析手法を融合させ、分子標的治療の初期生存規定因子を同定し、新規治療戦略の構築を目的とした研究である。本研究に先駆け、ALK陽性肺癌の治療初期生存に重要な転写因子YAP1を同定している。
第一に、患者由来ROS1陽性肺癌細胞株を用いて、ALK陽性肺癌細胞株と同様にプロテオーム解析を用いて、治療初期生存規定因子としてYAP1を同定した。in vitroの機能解析では、shRNAおよびYAP1阻害剤を用いて、YAP1の機能を阻害することにより、ROS1阻害剤の感受性が高まることを確認した。in vivo解析では、ROS1阻害剤とYAP1阻害剤の併用群は、ROS1阻害剤単独群と比較して、腫瘍縮小効果を長期間維持することができた。
次に、患者由来BRAF陽性肺癌細胞株を用いて、治療初期生存におけるYAP1の機能を解析した。ALK・ROS1と同様にin vitroの解析では、YAP1の機能を阻害することにより、BRAF阻害剤の感受性が高まることを確認した。現在、Xenograftモデルによるin vivo解析を行っている。EGFR陽性肺癌においても、in vitroの解析で、YAP1の機能を阻害することにより、EGFR阻害剤の感受性が高まることを確認した。in vivo解析では、EGFR阻害剤とYAP1阻害剤の併用群では、腫瘍縮小効果を長期間維持することができた。
本研究では、ALK陽性肺癌だけではなく、ROS１・BRAF・EGFR陽性肺癌においても、治療初期生存にYAP1が関与していることを確認した。ドライバー遺伝子陽性肺癌において、各々の分子標的治療薬とYAP1阻害剤の併用は、新規治療戦略になる可能性がある。今後、臨床応用可能なYAP1阻害剤の探索を行う予定である。

Research Products

• [Presentation] Activation of YAP1 confers ROS1 inhibitor resistance in ROS1-rearranged lung cancer (2021)
  • Author(s): Yamazoe M, Ozasa H, Ogimoto T, Hosoya K, Ajimizu H, Funazo T, Yasuda Y, Tsuji T, Yoshida H, Itotani R, Sakamori Y, Kim YH, Hirai T
  • Organizer: AACR Annual Meeting 2021
  • Int'l Joint Research