セマフォリン7Aを標的とする、EGFR遺伝子変異陽性肺癌の新規治療法の開発

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K08602
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 長友 泉 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (10570583)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 肺癌薬物療法

Outline of Annual Research Achievements

（１）臨床サンプル（病理組織）の免疫染色を行い、セマフォリン（特にSEMA7A）発現を評価し、EGFR-TKI効果との相関について解析する：本研究課題開始後、症例の集積が不十分であるため、現時点で実施できていない。症例が集まり次第、実施する予定である。
（２）培養細胞を使用したメカニズムの解明：先行研究に引き続き、培養細胞を使用して、経時的にEGFR-TKI感受性が変化するメカニズムの解明を行っている。
（３）培養細胞とマウスを使用した治療実験：大きく分けて、代替活性化シグナルの抑制、腫瘍免疫の増強、という異なる方向から研究を行っている。前者に関しては、（２）のステップが律速となっているため、現時点で進捗していない。後者に関しては、サイトカイン療法に関する、マウスを使用した予備実験の結果から、NK細胞を標的とした新規治療法の開発を元々は計画していた。しかし、あらためて解析したところ、樹状細胞（DC）及び細胞傷害性T細胞（CTL）の関与がより大きいことが判明した。新たに Syngeneic Transplantation モデルの実験系を構築して解析を行っており、現在までに以下の知見が得られた。①炎症性サイトカインの一種であるIL-33をマウスに投与したところ、DCにおいてセマフォリン分子の発現が強く誘導された。②DCがセマフォリンシグナルを介してCTLを活性化し、その結果として著明な腫瘍縮小効果が認められた。③この腫瘍縮小効果には、腫瘍微小環境におけるインターフェロンγ（IFNγ）が関与していた。このIFNγは、IL-33による直接的な誘導ではなく、セマフォリンを介して誘導されていることが示唆された。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

臨床サンプルの解析が滞っている（対象症例が少ないため）点が第一の理由であり、引き続き症例の集積に努める。
当初計画していた Xenograft Transplantation モデルから、Syngeneic Transplantation モデルへの変更を要した点が第二の理由であるが、現在は実験系が安定したので、今後の進捗には影響が無い。

Strategy for Future Research Activity

臨床サンプルの集積と解析を最優先にする。また、培養細胞を使用した、細胞内シグナル伝達・代替活性化シグナルの制御に関する解析を進めて行き、最終的には免疫療法（サイトカイン療法）との併用を目指す。

Causes of Carryover

ヒト臨床検体の解析に使用する予定であったが、上述の通り症例が少なく未実施となったので、その分が次年度使用額となった。現在、症例を集積中であり、次年度に実施予定である。