2021 Fiscal Year Annual Research Report
Development of novel therapy and diagnosis targeted for signal transduction regarding drug tolerance in lung cancer
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19K08608
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| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
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Principal Investigator |
山田 忠明 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (00507048)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高山 浩一 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50274444)
内野 順治 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (80432946) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 肺癌 / がん分子標的治療 / 治療抵抗性 / EGFR / ALK |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、Driver遺伝子異常を有する肺がんにおける「分子標的治療の初期抵抗に関わるシグナル指向性」を明らかにする。具体的には、治療導入時に誘導される薬剤抵抗性細胞の分子機構の解明とその克服治療法の開発ならびに治療開始前に存在する治療抵抗性因子の同定を目指す。本課題に相当するin vitroおよびin vivo研究を通じた「分子標的治療の初期抵抗性」を解明した後、臨床検体を用いて効果予測に関わる候補因子の臨床的重要性について評価を行う。以上の研究成果を基盤に「初期抵抗性」細胞の出現阻止を目指した新規治療法およびバイオマーカーの開発を通じて、臨床応用に発展させることを目的に以下の研究を検討した。
1. 複数の肺がん細胞株のうち、EGFR変異肺がん細胞の一部では、AXL阻害の付加的な細胞増殖抑制の併用効果を認めた。2. EGFR肺がん細胞ではAXLシグナル制御を介した細胞生存に関わるfeedback機構に関わる分子として、SPRY4の関与を解明することができた。3. EGFR変異肺がんにおいて、AXL高発現細胞株ではAXL低発現細胞株よりも、EGFR阻害薬の治療効果が乏しいことも見いだし、EGFR阻害薬の治療効果予測因子として、治療前AXL発現が期待されることを見いだした。4. AXL高発現を有するEGFR肺がん細胞のマウス皮下腫瘍モデルにおいて、EGFR阻害薬とAXL阻害薬の初期併用治療は抗腫瘍効果を示した。一方、EGFR阻害薬の獲得耐性時からの併用治療の効果は限定的であり、初期併用治療の重要性を明らかにした。5. ALK肺がん細胞の一部では、HER3阻害の付加的な細胞増殖抑制の併用効果を認めた。6. ALK肺がん細胞ではHER3シグナルを介した細胞生存に関わるfeedback機構をZEB1が制御し、HER3リガンドNRG1活性化が関与することを見いだした。
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[Journal Article] HER3 activation contributes toward the emergence of ALK inhibitor-tolerant cells in ALK-rearranged lung cancer with mesenchymal features.2022
Author(s)
Tanimura K, Yamada T, Okada K, Nakai K, Horinaka M, Katayama Y, Morimoto K, Ogura Y, Takeda T, Shiotsu S, Ichikawa K, Watanabe S, Morimoto Y, Iwasaku M, Kaneko Y, Uchino J, Taniguchi H, Yoneda K, Matoba S, Sakai T, Uehara H, Yano S, Kusaba T, Katayama R, Takayama K.
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Journal Title
NPJ Precis Oncol.
Volume: 6
Pages: 5
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Inhibition of c-Jun N-terminal kinase signaling increased apoptosis and prevented the emergence of ALK-TKI-tolerant cells in ALK-rearranged non-small cell lung cancer.2021
Author(s)
Tanimura K, Yamada T, Horinaka M, Katayama Y, Fukui S, Morimoto K, Nakano T, Tokuda S, Morimoto Y, Iwasaku M, Kaneko Y, Uchino J, Yoneda K, Yano S, Sakai T, Takayama K.
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Journal Title
Cancer Lett.
Volume: 522
Pages: 119-128
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Impact of tumor programmed death ligand-1 expression on osimertinib efficacy in untreated EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer: a prospective observational study.2021
Author(s)
Yoshimura A, Yamada T, Okuma Y, Fukuda A, Watanabe S, Nishioka N, Takeda T, Chihara Y, Takemoto S, Harada T, Hiranuma O, Shirai Y, Nishiyama A, Yano S, Goto Y, Shiotsu S, Kunimasa K, Morimoto Y, Iwasaku M, Kaneko Y, Uchino J, Kenmotsu H, Takahashi T, Takayama K.
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Journal Title
Transl Lung Cancer Res.
Volume: 10
Pages: 3582-3593
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Impact of PD-L1 expression on osimertinib efficacy in untreated EGFR-mutated NSCLC: a prospective observational study2022
Author(s)
西岡直哉, 山田忠明, 吉村彰紘, 大熊裕介, 福田滉仁, 渡部聡, 竹田隆之, 千原佑介, 竹本真之輔, 原田大司, 平沼修, 白井由紀奈, 西山明宏, 矢野聖二, 後藤康洋, 塩津伸介, 國政啓, 釼持広知, 高橋利明, 高山浩一
Organizer
第19回日本臨床腫瘍学会学術集会
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