CMTMs regulate EGFR mutation positive NSCLC

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K08609
• Research Institution: Iwate Medical University
• Principal Investigator: 前門戸 任 岩手医科大学, 医学部, 教授 (40344676)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 田中 伸幸 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん先進治療開発研究部, 部長 (60280872)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: EGFR遺伝子変異 / 免疫チェックポイント阻害剤 / CMTM４ / CMTM６

Outline of Annual Research Achievements

既報ではCMTM 4/6 発現とPD-L1の細胞膜上の発現が大きく関係している（Nature. 2017 September 07; 549(7670)）。当初、気管支鏡検体でのCMTM 4/6の発現を評価する予定であったが、微小検体での評価が難しく、現在、手術検体をEGFR遺伝子変異肺癌とEGFR野生型肺癌とを分け、CMTM4とCMTM6の染色を行っている。条件を調節し、染色方法は安定してきたところで、EGFR遺伝子変異陽性と陰性検体で染色にCMTM発現に違いがあるかどうかを検討する予定である。また、PD-L1の発現についても同時に検討していく。
一方、EGFR遺伝子変異陽性肺癌については、非喫煙者が多く、mutation burdenが低いことが知られており、このことは免疫チェックポイント阻害剤の効果が低いことと関連している。多くの臨床試験のサブグループ解析からEGFR遺伝子変異肺癌の免疫チェックポイント阻害剤（PD-1/PD-L1阻害剤）への低反応性が報告されている。しかし、一部の患者においてはPD-1/PD-L1阻害剤が効果的な症例の報告もあり、その違いの究明が求められている。これを上記のCMTM発現との関係を推察している。EGFR遺伝子陽性肺癌であっても免疫チェックポイント阻害剤が反応する腫瘍標本を収集のためプロトコールを作成し、他施設で検体を集めるように進めている。当施設での倫理委員会はすでに承認を受けており、複数施設での倫理委員会での承認待ちの状態である。
当初、並行して進める予定のin vitroの研究については、宮城がんセンター研究所の研究人員の都合から進んでいない状況である。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

CMTMの免疫組織染色が微小検体で評価困難であり、標本を手術検体に切り替えたこととEGFR遺伝子変異肺癌であっても免疫チェックポイント阻害剤が効果があった貴重な症例の検体を収集するためにプロトコールを作り他施設の倫理委員会の承認を得ようとしているところから研究進行に時間がかかっている。
当初、並行して進める予定のin vitroの研究については、宮城がんセンターの研究人員の都合から進んでいない状況である。連絡を密にして研究を進めていく予定である。

Strategy for Future Research Activity

上記、臨床検体での研究を進める一方、in vitro研究を進めていく予定である。具体的には、変異EGFRが細胞内小胞に局在する分子基盤を解明するため、CMTM分子群の役割を明らかにする。in vitro, invivoモデルを駆使してCMTM遺伝子をノックアウトによる変異EGFRの蓄積・局在変化に与える影響を解明するとともに、その成果を応用した変異EGFR陽性肺癌の治療に向けた新たな基盤技術開発を目指す。

Causes of Carryover

本試験のCMTMによる免疫組織染色が、微小検体でできなかったこと条件を確定することにより進行が遅れ、vitro部分の研究が進んでいないところによる。本年度から免疫組織染色およびin vitro 研究について積極的に進めていく。